Et fase II klinisk forsøg med DZD9008 i kombination med AZD4205 i standardbehandling mislykkede NSCLC-patienter med EGFR-mutationer (WU-KONG21)

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal være i stand til at forstå karakteren af ​​forsøget og give en underskrevet og dateret informeret samtykkeformular før screening.
2. Er mindst 18 år gammel, når tegn på ICF.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC.
4. Patienter skal udvise Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 - 1 ved ICF-signatur uden forværring i løbet af de foregående 2 uger.
5. Forventet forventet levetid ≥ 12 uger.
6. Patienter med hjernemetastaser (BM) kan kun indskrives under forudsætning af, at BM tidligere er behandlet og stabilt f.eks. ingen tegn på progression i mindst 2 uger efter CNS-styret behandling som konstateret ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (magnetisk resonansbillede [MRI] eller computertomografi [CT]-skanning) i screeningsperioden), neurologisk asymptomatisk og kræver ikke kortikosteroidbehandling .

7. Tilstrækkelige organsystemfunktioner, som beskrevet nedenfor

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Absolut lymfocyttal ≥ 0,8 x 109/L
   • Blodplader ≥ 100 x 109/L
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN hvis ingen levermetastaser eller ≤ 3 x ULN i nærværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN, hvis ingen leverpåvirkning eller ≤ 5 x ULN med leverpåvirkning
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller målt kreatininclearance ≥ 50 mL/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden
   • International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x ULN;
   • Serumamylase ≤ 1,5 x ULN og serumlipase ≤ 1,5 x ULN
8. Mandlige forsøgspersoner med en kvindelig partner, som har til hensigt at få børn, bør bruge barriereprævention (f. kondom) under deres deltagelse i den kliniske undersøgelse indtil 6 måneder efter den sidste dosis. Mandlige forsøgspersoner bør ikke donere sæd under den kliniske undersøgelse før 6 måneder efter den sidste dosis. Hvis den mandlige forsøgsperson har fertilitetskrav, anbefales det, at sæd nedfryses før starten af ​​det kliniske studie.
9. Kvindelige forsøgspersoner bør bruge prævention ved screening indtil 6 uger efter den sidste dosis af DZD9008 eller 3 måneder efter den sidste dosis af AZD4205, alt efter hvad der er senere, bør ikke amme og bør have en negativ graviditetstest (blod eller urin β-HCG) kl. tidspunktet for screeningen.

Del A specifikke inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner bør have enhver form for EGFR-mutation.
2. Forsøgspersoner bør have udviklet sig på eller være intolerante over for tidligere standard systemisk behandling for metastatisk/lokalt fremskreden sygdom.

Del B specifikke inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal have dokumenteret EGFR-sensibiliserende mutation fra et lokalt certificeret laboratorium.
2. Forsøgspersoner bør have udviklet sig på eller være intolerante over for tidligere standard systemisk behandling for metastatisk/lokalt fremskreden sygdom.
3. Patienten skal have målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1: Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og som er velegnet til gentagen måling.
4. Enig og vær villig til at levere en passende mængde af det nødvendige tumorvæv til eksplorative undersøgelser.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med et af følgende:

   • Forudgående behandling med onko-immunterapi (f. PD-1) inden for 4 uger før den første administration af IP.
   • Enhver cytotoksisk kemoterapi eller andre kræftlægemidler fra et tidligere behandlingsregime inden for 2 uger før den første administration af IP.
   • Strålebehandling inden for 2 uger efter den første dosis eller ikke er kommet sig efter strålebehandlingsrelateret toksicitet Kan modtage andre palliativ strålebehandling end bryst og hjerne, stereotaktisk strålekirurgi og stereotaktisk kropsstrålebehandling inden for 1 uge før første dosis et begrænset strålefelt til palliation inden for 1 uge efter første administration af IP.
   • Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ude af stand til at stoppe med at bruge) medicin, der vides at være potente hæmmere eller inducere af CYP3A eller naturlægemidler inden for 2 uger før den første administration af IP.
   • Patienter bør undgå at spise mad, der vides at være hæmmere af CYP3A, såsom grapefrugt og Sevilla-appelsiner (og andre produkter, der indeholder disse frugter, f.eks. grapefrugtjuice eller marmelade) inden for 2 uger før den første administration af IP og 2 uger efter behandlingen.
   • Lægemidler, der forlænger QT-intervallet, skal seponeres før starten af ​​IP
   • Større operation (eksklusive biopsi) inden for 4 uger før den første administration af IP, eller forvent at få foretaget en større operation under undersøgelsen.
   • Behandling med ethvert forsøgslægemiddel (eller ude af stand til at stoppe med at bruge) inden for 4 uger før den første administration af IP
2. Rygmarvskompression eller leptomeningeal metastase.
3. Tidligere malignitet inden for 2 år kræver aktiv behandling, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcellehudcarcinom, in situ cervixcarcinom eller anden cancertype, som har været sygdomsfri i > 2 år med forventet levetid >2 år
4. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling større end CTCAE grad 1 på tidspunktet for start IP med undtagelse af alopeci.
5. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før den første administration af IP.
6. Som bedømt af investigator, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser (f.eks. hæmofili, Von Willebrands sygdom).

7. Tilstedeværelse af vedvarende eller aktiv infektion, herunder men ikke begrænset til:

   • Aktiv eller latent tuberkulose
   • Aktiv herpes simplex, herpes zoster infektion
   • COVID-19
   • aktiv HBV, HCV, HIV-infektion

8. Enhver af følgende unormale hjertesygdomme og hjertesygdomme:

   • hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek
   • Enhver klinisk signifikant abnormitet i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok og andengrads hjerteblok, PR-interval > 250 msek.
   • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT. interval
   • Tidligere atrieflimren i anamnesen undtagen tidligere lægemiddelbehandling relateret og genoprettet
   • Tidligere myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt, arytmier, der er dårligt kontrolleret af medicin
   • LVEF < 55 % tilgås af ECHO
9. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom, immunterapi-induceret immunpneumonitis.
10. Betydelig svækkelse af lungefunktionen (dvs. lungefunktionstest, der viser FEV1 og DLCO < 60 % af forventede værdier).
11. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af IP.
12. Modtagelse af levende vacciner inden for 2 uger før den første administration af IP.
13. Kvinder, der er gravide eller ammer.
14. Inddragelse i planlægningen og gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder Dizal-personale eller personale på undersøgelsesstedet).
15. Vurdering fra investigator om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.