Um ensaio clínico de fase II de DZD9008 em combinação com AZD4205 em pacientes com NSCLC com falha no tratamento padrão com mutações de EGFR (WU-KONG21)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ser capazes de compreender a natureza do estudo e fornecer um formulário de consentimento informado assinado e datado antes da triagem.
2. Ter pelo menos 18 anos quando assinar a CIF.
3. NSCLC histológico ou citológico confirmado localmente avançado ou metastático.
4. Os pacientes devem apresentar status de desempenho 0 - 1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na assinatura da CIF, sem deterioração nas 2 semanas anteriores.
5. Expectativa de vida prevista ≥ 12 semanas.
6. Pacientes com metástase cerebral (BM) só podem ser inscritos sob a condição de que a BM seja previamente tratada e estável, por exemplo. nenhuma evidência de progressão por pelo menos 2 semanas após o tratamento direcionado ao SNC, conforme verificado por exame clínico e imagens cerebrais (ressonância magnética [RM] ou tomografia computadorizada [TC]) durante o período de triagem), neurologicamente assintomático e não requer tratamento com corticosteroides .

7. Funções adequadas do sistema orgânico, conforme descrito abaixo

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L
   • Contagem absoluta de linfócitos ≥ 0,8 x 109/L
   • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN se não houver metástases hepáticas ou ≤ 3 x LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN se não houver envolvimento hepático ou ≤ 5 x LSN com envolvimento hepático
   • Creatinina ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina medida ≥ 50 mL/min conforme calculado pelo método Cockcroft-Gault
   • Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 x LSN;
   • Amilase sérica ≤ 1,5 x LSN e lipase sérica ≤ 1,5 x LSN
8. Indivíduos do sexo masculino com uma parceira feminina que pretendem ter filhos devem usar métodos contraceptivos de barreira (por ex. preservativo) durante a sua participação no estudo clínico até 6 meses após a última dose. Os indivíduos do sexo masculino não devem doar esperma durante o estudo clínico até 6 meses após a última dose. Se o sujeito do sexo masculino tiver requisitos de fertilidade, recomenda-se que o esperma seja congelado antes do início do estudo clínico.
9. As mulheres devem usar métodos contraceptivos na triagem até 6 semanas após a última dose de DZD9008 ou 3 meses após a última dose de AZD4205, o que ocorrer depois, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo (β-HCG de sangue ou urina) em o momento da triagem.

Critérios de inclusão específicos da Parte A:

1. Os indivíduos devem abrigar qualquer tipo de mutação EGFR.
2. Os indivíduos deveriam ter progredido ou ser intolerantes à terapia sistêmica padrão anterior para doença metastática/localmente avançada.

Critérios de inclusão específicos da Parte B:

1. Os indivíduos devem ter mutação de sensibilização de EGFR documentada em um laboratório local certificado.
2. Os indivíduos deveriam ter progredido ou ser intolerantes à terapia sistêmica padrão anterior para doença metastática/localmente avançada.
3. O paciente deve ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1: Pelo menos uma lesão, não irradiada anteriormente, que pode ser medida com precisão no início do estudo como ≥ 10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) e que é adequado para medições repetidas.
4. Concorde e esteja disposto a fornecer uma quantidade adequada do tecido tumoral necessário para estudos exploratórios.

Critério de exclusão:

1. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   • Tratamento prévio com qualquer oncoimunoterapia (por ex. PD-1) dentro de 4 semanas antes da primeira administração de IP.
   • Qualquer quimioterapia citotóxica ou outros medicamentos anticâncer de um regime de tratamento anterior 2 semanas antes da primeira administração de IP.
   • Radioterapia dentro de 2 semanas após a primeira dose ou não se recuperou da toxicidade relacionada à radioterapia Pode receber radioterapia paliativa que não seja torácica e cerebral, radiocirurgia estereotáxica e radioterapia estereotáxica corporal dentro de 1 semana antes da primeira dose um campo limitado de radiação para paliação dentro de 1 semana da primeira administração do IP.
   • Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de parar de usar) medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores potentes do CYP3A ou suplementos fitoterápicos dentro de 2 semanas antes da primeira administração de IP.
   • Os pacientes devem evitar comer alimentos conhecidos por serem inibidores do CYP3A, como toranja e laranja de Sevilha (e outros produtos que contenham essas frutas, por exemplo, suco de toranja ou marmelada) dentro de 2 semanas antes da primeira administração de IP e 2 semanas após a terapia.
   • Medicamentos que prolongam o intervalo QT precisam ser descontinuados antes do início da IP
   • Cirurgia de grande porte (excluindo biópsia) dentro de 4 semanas antes da primeira administração de IP, ou espera-se uma cirurgia de grande porte durante o estudo.
   • Tratamento com qualquer medicamento experimental (ou incapacidade de parar de usar) dentro de 4 semanas antes da primeira administração de IP
2. Compressão da medula espinhal ou metástase leptomeníngea.
3. Malignidade anterior dentro de 2 anos requer tratamento ativo, exceto para carcinoma basocelular da pele tratado adequadamente, carcinoma cervical in situ ou outro tipo de câncer que esteja livre de doença há > 2 anos com expectativa de vida > 2 anos
4. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior superiores ao grau 1 do CTCAE no momento do início da IP, com exceção de alopecia.
5. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à primeira administração de IP.
6. Conforme julgado pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas (por exemplo, hemofilia, doença de Von Willebrand).

7. Presença de infecção persistente ou ativa, incluindo, mas não se limitando a:

   • Tuberculose ativa ou latente
   • Herpes simples ativo, infecção por herpes zoster
   • COVID 19
   • infecção ativa por HBV, HCV, HIV

8. Qualquer uma das seguintes anomalias e doenças cardíacas:

   • intervalo QT corrigido em repouso (QTc) > 470 mseg
   • Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau e bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 mseg
   • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome congênita do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o QT intervalo
   • História prévia de fibrilação atrial, exceto tratamento medicamentoso prévio relacionado e recuperado
   • História prévia de infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, arritmias mal controladas com medicamentos
   • FEVE < 55% acessada por ECO
9. História médica pregressa de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por medicamentos, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteróides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa, pneumonite imune induzida por imunoterapia.
10. Comprometimento significativo da função pulmonar (ou seja, prova de função pulmonar mostrando VEF1 e DLCO < 60% dos valores esperados).
11. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa prévia que impediria a absorção adequada do IP.
12. Receber vacinas vivas 2 semanas antes da primeira administração de IP.
13. Mulheres grávidas ou amamentando.
14. Envolvimento no planejamento e condução do estudo (aplica-se à equipe da Dizal ou à equipe do local do estudo).
15. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.