Badanie kliniczne fazy II DZD9008 w skojarzeniu z AZD4205 u pacjentów z NSCLC, u których standardowe leczenie nie powiodło się, z mutacjami EGFR (WU-KONG21)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć charakter badania i przed przystąpieniem do badania przesiewowego przedstawić podpisany i opatrzony datą formularz świadomej zgody.
2. Wiek co najmniej 18 lat w chwili podpisania ICF.
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany lub przerzutowy NSCLC.
4. Pacjenci muszą wykazywać stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w momencie podpisania ICF na poziomie 0–1, bez pogorszenia w ciągu poprzednich 2 tygodni.
5. Przewidywana długość życia ≥ 12 tygodni.
6. Pacjenci z przerzutami do mózgu (BM) mogą zostać zapisani jedynie pod warunkiem, że BM jest wcześniej leczony i stabilny, np.: brak dowodów na progresję przez co najmniej 2 tygodnie po leczeniu ukierunkowanym na OUN, jak potwierdzono w badaniu klinicznym i obrazowaniu mózgu (obraz rezonansu magnetycznego [MRI] lub tomografia komputerowa [CT]) w okresie przesiewowym), bezobjawowy neurologicznie i niewymagający leczenia kortykosteroidami .

7. Odpowiednie funkcje układu narządów, jak opisano poniżej

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 0,8 x 109/l
   • Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby lub ≤ 3 x GGN w przypadku udokumentowanego zespołu Gilberta (nieskoniugowanej hiperbilirubinemii) lub przerzutów do wątroby
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGN w przypadku braku zajęcia wątroby lub ≤ 5 x GGN z zajęciem wątroby
   • Kreatynina ≤ 1,5 x GGN lub zmierzony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 x ULN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 x ULN;
   • Amylaza w surowicy ≤ 1,5 x GGN i lipaza w surowicy ≤ 1,5 x GGN
8. Mężczyźni mający partnerkę, którzy zamierzają mieć dzieci, powinni stosować antykoncepcję barierową (np. prezerwatywy) podczas ich udziału w badaniu klinicznym do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia podczas badania klinicznego przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Jeśli mężczyzna ma wymagania dotyczące płodności, zaleca się zamrożenie nasienia przed rozpoczęciem badania klinicznego.
9. Kobiety powinny stosować antykoncepcję podczas badania przesiewowego do 6 tygodni po ostatniej dawce DZD9008 lub 3 miesiące po ostatniej dawce AZD4205, w zależności od tego, co nastąpi później, nie powinny karmić piersią i powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego (β-HCG we krwi lub moczu) o godz. czas projekcji.

Część A szczegółowe kryteria włączenia:

1. Pacjenci powinni być nosicielami dowolnego typu mutacji EGFR.
2. U pacjentów powinna wystąpić progresja lub nietolerancja wcześniejszego standardowego leczenia ogólnoustrojowego choroby przerzutowej/miejscowo zaawansowanej.

Szczegółowe kryteria włączenia określone w Części B:

1. Uczestnicy muszą posiadać udokumentowaną mutację uczulającą EGFR z lokalnego certyfikowanego laboratorium.
2. U pacjentów powinna wystąpić progresja lub nietolerancja wcześniejszego standardowego leczenia ogólnoustrojowego choroby przerzutowej/miejscowo zaawansowanej.
3. Pacjent musi mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1: Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nie napromieniana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótszą oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) i który nadaje się do wielokrotnego pomiaru.
4. Zgadzam się i jestem skłonny dostarczyć odpowiednią ilość wymaganej tkanki nowotworowej do badań eksploracyjnych.

Kryteria wyłączenia:

1. Leczenie za pomocą któregokolwiek z poniższych:

   • Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek immunoterapią onkoterapeutyczną (np. PD-1) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem IP.
   • Jakakolwiek chemioterapia cytotoksyczna lub inne leki przeciwnowotworowe z poprzedniego schematu leczenia w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem IP.
   • Radioterapia w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki lub nie ustąpiły objawy toksyczności związanej z radioterapią. Może otrzymywać radioterapię paliatywną inną niż klatka piersiowa i mózg, radiochirurgię stereotaktyczną i stereotaktyczną radioterapię ciała w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką. Ograniczone pole promieniowania w celach paliatywnych w ciągu 1 tygodnia. tygodniu pierwszego podania IP.
   • Pacjenci obecnie otrzymujący (lub nie mogący zaprzestać stosowania) leki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A, lub suplementy ziołowe w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem IP.
   • Pacjenci powinni unikać spożywania pokarmów, o których wiadomo, że są inhibitorami CYP3A, takich jak grejpfruty i pomarańcze sewilskie (oraz innych produktów zawierających te owoce, np. sok grejpfrutowy lub marmolada) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem IP i 2 tygodnie po terapii.
   • Leki wydłużające odstęp QT należy odstawić przed rozpoczęciem IP
   • Poważny zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem biopsji) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem IP lub należy spodziewać się poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
   • Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem (lub brak możliwości zaprzestania stosowania) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem IP
2. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych.
3. Wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub innego rodzaju nowotworu, który był wolny od choroby przez > 2 lata i przewidywaną długość życia > 2 lata
4. Wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii, większe niż stopień 1. według CTCAE w momencie rozpoczęcia IP, z wyjątkiem łysienia.
5. Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem IP.
6. Według oceny badacza wszelkie dowody na ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym niekontrolowane nadciśnienie i aktywną skazę krwotoczną (np. hemofilia, choroba von Willebranda).

7. Obecność trwałej lub aktywnej infekcji, w tym między innymi:

   • Aktywna lub utajona gruźlica
   • Aktywna opryszczka pospolita, infekcja półpaśca
   • COVID 19
   • aktywne zakażenie HBV, HCV, HIV

8. Którakolwiek z poniższych nieprawidłowości i chorób serca:

   • spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms
   • Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia i blok serca II stopnia, odstęp PR > 250 ms
   • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego odstępu QT, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. roku życia u krewnych pierwszego stopnia lub jakikolwiek towarzyszący lek, o którym wiadomo, że wydłuża odstęp QT interwał
   • Migotanie przedsionków w przeszłości, z wyjątkiem przypadków związanych z wcześniejszym leczeniem farmakologicznym i wyzdrowienia
   • Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia rytmu słabo kontrolowane lekami
   • LVEF < 55% zbadane przez ECHO
9. Śródmiąższowa choroba płuc w przeszłości, polekowa śródmiąższowa choroba płuc, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami lub jakiekolwiek dowody klinicznie aktywnej śródmiąższowej choroby płuc, immunologicznego zapalenia płuc wywołanego immunoterapią.
10. Znaczące upośledzenie czynności płuc (tj. badanie czynnościowe płuc wykazujące FEV1 i DLCO < 60% wartości oczekiwanych).
11. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niemożność połknięcia preparatu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednią absorpcję IP.
12. Otrzymanie żywych szczepionek w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem IP.
13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
14. Zaangażowanie w planowanie i prowadzenie badania (dotyczy personelu Dizal lub personelu ośrodka badawczego).
15. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, że będzie przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.