Een klinische fase II-studie met DZD9008 in combinatie met AZD4205 bij standaardbehandeling bij mislukte NSCLC-patiënten met EGFR-mutaties (WU-KONG21)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten de aard van het onderzoek kunnen begrijpen en voorafgaand aan de screening een ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier kunnen overleggen.
2. Minstens 18 jaar oud bij ondertekening ICF.
3. Histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC.
4. Patiënten moeten bij de ICF-signatuur een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 - 1 vertonen, zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken.
5. Voorspelde levensverwachting ≥ 12 weken.
6. Patiënten met hersenmetastasen (BM) kunnen alleen worden ingeschreven onder de voorwaarde dat BM eerder is behandeld en stabiel is, b.v. geen bewijs van progressie gedurende ten minste 2 weken na CZS-gerichte behandeling, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (magnetische resonantiebeeld [MRI] of computertomografie [CT]-scan) tijdens de screeningsperiode), neurologisch asymptomatisch en geen behandeling met corticosteroïden vereist .

7. Adequate orgaansysteemfuncties, zoals hieronder beschreven

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Absoluut aantal lymfocyten ≥ 0,8 x 109/l
   • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN als er geen levermetastasen zijn of ≤ 3 x ULN in de aanwezigheid van gedocumenteerd Gilbert-syndroom (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen
   • Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN als er geen betrokkenheid van de lever is of ≤ 5 x ULN als de lever betrokken is
   • Creatinine ≤ 1,5 x ULN, of gemeten creatinineklaring ≥ 50 ml/min zoals berekend met de Cockcroft-Gault-methode
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x ULN;
   • Serumamylase ≤ 1,5 x ULN en serumlipase ≤ 1,5 x ULN
8. Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner die van plan zijn kinderen te krijgen, moeten barrière-anticonceptie gebruiken (bijv. condoom) tijdens hun deelname aan het klinische onderzoek tot 6 maanden na de laatste dosis. Mannelijke proefpersonen mogen tijdens het klinische onderzoek geen sperma doneren tot 6 maanden na de laatste dosis. Als de mannelijke proefpersoon vruchtbaarheidseisen heeft, wordt aanbevolen het sperma vóór aanvang van het klinische onderzoek in te vriezen.
9. Vrouwelijke proefpersonen moeten tijdens de screening anticonceptie gebruiken tot 6 weken na de laatste dosis DZD9008 of 3 maanden na de laatste dosis AZD4205 (afhankelijk van wat later is), mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest (bloed- of urine-β-HCG) ondergaan. het tijdstip van screening.

Deel A specifieke inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten elk type EGFR-mutatie bevatten.
2. De proefpersonen moeten vooruitgang hebben geboekt op, of intolerant zijn voor, eerdere standaard systemische therapie voor metastatische/lokaal gevorderde ziekte.

Specifieke inclusiecriteria voor deel B:

1. Proefpersonen moeten een gedocumenteerde EGFR-sensibiliserende mutatie hebben van een lokaal gecertificeerd laboratorium.
2. De proefpersonen moeten vooruitgang hebben geboekt op, of intolerant zijn voor, eerdere standaard systemische therapie voor metastatische/lokaal gevorderde ziekte.
3. Patiënt moet meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1: Ten minste één laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) en die geschikt is voor herhaalde metingen.
4. Ga ermee akkoord en wees bereid om een ​​adequate hoeveelheid van het benodigde tumorweefsel ter beschikking te stellen voor verkennende onderzoeken.

Uitsluitingscriteria:

1. Behandeling met een van de volgende middelen:

   • Voorafgaande behandeling met een onco-immunotherapie (bijv. PD-1) binnen 4 weken vóór de eerste toediening van IP.
   • Elke cytotoxische chemotherapie of andere geneesmiddelen tegen kanker uit een eerder behandelingsregime binnen 2 weken vóór de eerste toediening van IP.
   • Radiotherapie binnen 2 weken na de eerste dosis of als u niet bent hersteld van radiotherapie-gerelateerde toxiciteit Kan binnen 1 week vóór de eerste dosis palliatieve radiotherapie anders dan borstkas en hersenen, stereotactische radiochirurgie en stereotactische lichaamsbestraling krijgen. Een beperkt stralingsveld voor palliatie binnen 1 week. week van de eerste toediening van IP.
   • Patiënten die momenteel medicijnen krijgen (of niet kunnen stoppen met het gebruik ervan) waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A-remmers of -inductoren zijn, of kruidensupplementen, binnen 2 weken vóór de eerste toediening van IP.
   • Patiënten moeten binnen 2 weken vóór de eerste toediening van IP en 2 weken na de behandeling het eten van voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A-remmers is, zoals grapefruit en Sevilla-sinaasappelen (en andere producten die deze vruchten bevatten, bijvoorbeeld grapefruitsap of marmelade), vermijden.
   • Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, moeten vóór aanvang van de IP worden stopgezet
   • Grote operatie (exclusief biopsie) binnen 4 weken vóór de eerste toediening van IP, of verwacht een grote operatie te ondergaan tijdens het onderzoek.
   • Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel (of niet kunnen stoppen met gebruik) binnen 4 weken vóór de eerste toediening van IP
2. Compressie van het ruggenmerg of leptomeningeale metastase.
3. Een eerdere maligniteit binnen 2 jaar vereist een actieve behandeling, behalve bij adequaat behandeld basaalcelhuidcarcinoom, in situ baarmoederhalscarcinoom of een ander type kanker dat al > 2 jaar ziektevrij is met een levensverwachting > 2 jaar
4. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan CTCAE-graad 1 op het moment dat met IP wordt gestart, met uitzondering van alopecia.
5. Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van IP.
6. Naar het oordeel van de onderzoeker: enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen (bijv. hemofilie, de ziekte van Von Willebrand).

7. Aanwezigheid van aanhoudende of actieve infectie, inclusief maar niet beperkt tot:

   • Actieve of latente tuberculose
   • Actieve herpes simplex, herpes zoster-infectie
   • COVID 19
   • actieve HBV-, HCV-, HIV-infectie

8. Een van de volgende hartafwijkingen en ziekten:

   • gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust > 470 msec
   • Elke klinisch significante afwijking in het ritme, de geleiding of de morfologie van een ECG in rust, bijvoorbeeld compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok en tweedegraads hartblok, PR-interval > 250 msec
   • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarde plotselinge dood jonger dan 40 jaar bij familieleden in de eerste graad of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze de QT-verlenging verlengt interval
   • Voorgeschiedenis van atriumfibrilleren behalve eerdere medicamenteuze behandeling gerelateerd en hersteld
   • Voorgeschiedenis van een hartinfarct, congestief hartfalen, aritmieën die slecht onder controle zijn met medicijnen
   • LVEF < 55% toegankelijk via ECHO
9. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen geïnduceerde interstitiële longziekte, stralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte, door immunotherapie geïnduceerde immuunpneumonitis.
10. Significante longfunctiestoornis (d.w.z. longfunctietest waaruit blijkt dat FEV1 en DLCO < 60% van de verwachte waarden zijn).
11. Refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale ziekten, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van IP zou uitsluiten.
12. Ontvangen van levende vaccins binnen 2 weken vóór de eerste toediening van IP.
13. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
14. Betrokkenheid bij de planning en uitvoering van het onderzoek (van toepassing op Dizal-personeel of personeel op de onderzoekslocatie).
15. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten zal voldoen.