Vaiheen II kliininen tutkimus DZD9008:sta yhdessä AZD4205:n kanssa vakiohoidossa epäonnistui NSCLC-potilailla, joilla oli EGFR-mutaatioita (WU-KONG21)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaiden on kyettävä ymmärtämään tutkimuksen luonne ja toimitettava allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumuslomake ennen seulontaa.
2. Vähintään 18-vuotias, kun allekirjoittaa ICF.
3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC.
4. Potilaiden on osoitettava ICF:n allekirjoituksella Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -suorituskykyä 0 - 1 ilman, että heikkeneminen on viimeisten 2 viikon aikana.
5. Arvioitu elinajanodote ≥ 12 viikkoa.
6. Potilaat, joilla on aivometastaasi (BM), voidaan ottaa mukaan vain sillä ehdolla, että BM on aiemmin hoidettu ja stabiili esim. ei merkkejä etenemisestä vähintään 2 viikkoon keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeen, mikä on todettu kliinisellä tutkimuksella ja aivokuvauksella (magneettikuvaus [MRI] tai tietokonetomografia [CT] seulontajakson aikana), neurologisesti oireeton eikä vaadi kortikosteroidihoitoa .

7. Riittävät elinjärjestelmän toiminnot, kuten alla on kuvattu

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 0,8 x 109/l
   • Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l
   • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN, jos ei maksametastaaseja tai ≤ 3 x ULN dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän (konjugoimaton hyperbilirubinemia) tai maksametastaasien läsnä ollessa
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN, jos maksassa ei ole vaikutusta, tai ≤ 5 x ULN, jos maksassa on vaikutusta
   • Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai mitattu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gault-menetelmällä laskettuna
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 x ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 x ULN;
   • Seerumin amylaasi ≤ 1,5 x ULN ja seerumin lipaasi ≤ 1,5 x ULN
8. Miesten, joiden naispuolinen kumppani aikoo saada lapsia, tulee käyttää esteehkäisyä (esim. kondomi) kliiniseen tutkimukseen osallistumisen aikana 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Miesten ei tulisi luovuttaa siittiöitä kliinisen tutkimuksen aikana ennen kuin 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Jos miehellä on hedelmällisyysvaatimuksia, on suositeltavaa, että siittiöt jäädytetään ennen kliinisen tutkimuksen aloittamista.
9. Naispuolisten koehenkilöiden tulee käyttää ehkäisyä seulonnassa 6 viikkoa viimeisestä DZD9008-annoksesta tai 3 kuukautta viimeisen AZD4205-annoksen jälkeen, sen mukaan kumpi on myöhempi, he eivät saa imettää ja heillä tulee olla negatiivinen raskaustesti (veren tai virtsan β-HCG) klo. seulonnan aika.

Osan A erityiset sisällyttämiskriteerit:

1. Koehenkilöillä tulee olla minkä tahansa tyyppisiä EGFR-mutaatioita.
2. Potilaiden on täytynyt olla edenneet metastasoituneen/paikallisesti edenneen taudin aikaisemmassa systeemisessä hoidossa tai olla sietämättömiä sille.

B-osan erityiset sisällyttämiskriteerit:

1. Koehenkilöillä on oltava dokumentoitu EGFR-herkistävä mutaatio paikallisesta sertifioidusta laboratoriosta.
2. Potilaiden on täytynyt olla edenneet metastasoituneen/paikallisesti edenneen taudin aikaisemmassa systeemisessä hoidossa tai olla sietämättömiä sille.
3. Potilaalla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan: Vähintään yksi aiemmin säteilyttämätön leesio, joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa ≥ 10 mm pisimmällä halkaisijalla (lukuun ottamatta imusolmukkeita, joiden lyhyt akseli on ≥ 15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) ja joka soveltuu toistuvaan mittaukseen.
4. Ole samaa mieltä ja ole valmis tarjoamaan riittävä määrä tarvittavaa kasvainkudosta tutkivia tutkimuksia varten.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hoito jollakin seuraavista:

   • Aikaisempi hoito millä tahansa onkoimmunoterapialla (esim. PD-1) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä IP-antoa.
   • Mikä tahansa sytotoksinen kemoterapia tai muut aiemman hoito-ohjelman syöpälääkkeet 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä IP-antoa.
   • Sädehoito 2 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta tai eivät ole toipuneet sädehoitoon liittyvästä myrkyllisyydestä Voidaan saada muuta palliatiivista sädehoitoa kuin rintakehä ja aivot, stereotaktinen sädekirurgia ja stereotaktinen kehon sädehoito 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta rajoitettu säteilykenttä lievitystä varten 1 vuorokauden sisällä IP:n ensimmäisen hallinnoinnin viikko.
   • Potilaat, jotka saavat parhaillaan (tai eivät voi lopettaa niiden käyttöä) lääkkeitä, joiden tiedetään olevan tehokkaita CYP3A:n estäjiä tai indusoijia, tai kasviperäisiä lisäravinteita 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä IP-antoa.
   • Potilaiden tulee välttää syömästä ruokaa, jonka tiedetään olevan CYP3A:n estäjiä, kuten greippiä ja Sevillan appelsiineja (ja muita näitä hedelmiä sisältäviä tuotteita, kuten greippimehua tai marmeladia) 2 viikkoa ennen ensimmäistä IP-antoa ja 2 viikkoa hoidon jälkeen.
   • QT-aikaa pidentävät lääkkeet on lopetettava ennen IP:n alkamista
   • Suuri leikkaus (lukuun ottamatta biopsiaa) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä IP-antoa tai suuri leikkaus on odotettavissa tutkimuksen aikana.
   • Hoito millä tahansa tutkimuslääkkeellä (tai ei pysty lopettamaan käyttöä) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä IP-antoa
2. Selkäytimen kompressio tai leptomeningeaalinen etäpesäke.
3. Aiempi pahanlaatuinen syöpä 2 vuoden sisällä vaatii aktiivista hoitoa, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvisolusyöpää, in situ kohdunkaulan karsinoomaa tai muuta syöpätyyppiä, joka on ollut taudista vapaa yli 2 vuotta ja elinajanodote yli 2 vuotta
4. Kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin CTCAE-aste 1 IP-hoidon aloitushetkellä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
5. Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä IP-antoa.
6. Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti ja aktiivinen verenvuotodiateesi (esim. hemofilia, Von Willebrandin tauti).

7. Pysyvän tai aktiivisen infektion esiintyminen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   • Aktiivinen tai piilevä tuberkuloosi
   • Aktiivinen herpes simplex, herpes zoster -infektio
   • COVID 19
   • aktiivinen HBV, HCV, HIV-infektio

8. Mikä tahansa seuraavista sydämen poikkeavuudesta ja sairaudesta:

   • lepokorjattu QT-aika (QTc) > 470 ms
   • Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos ja toisen asteen sydänkatkos, PR-väli > 250 ms
   • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen alle 40-vuotiaiden sukulaisten äkillinen kuolema tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa intervalli
   • Aiempi eteisvärinä, paitsi aikaisempi lääkehoitoon liittyvä ja toipunut
   • Aiempi sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, rytmihäiriöt, jotka ovat huonosti hallinnassa lääkkeillä
   • LVEF < 55 %, ECHO:n haettu
9. Aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, immunoterapian aiheuttamasta immuunikeuhkosairaudesta.
10. Merkittävä keuhkojen vajaatoiminta (esim. keuhkojen toimintatesti, joka osoitti FEV1:n ja DLCO:n < 60 % odotetuista arvoista).
11. Tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä formuloitua tuotetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi IP:n riittävän imeytymisen.
12. Elävien rokotteiden vastaanottaminen 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä IP-antoa.
13. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
14. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja suorittamiseen (koskee Dizalin henkilökuntaa tai tutkimuspaikan henkilökuntaa).
15. Tutkijan arvio siitä, että potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.