Pacritinib, un inhibiteur de kinase de CSF1R, IRAK1, JAK2 et FLT3, chez les adultes et les participants pédiatriques de 12 ans ou plus atteints de syndromes myélodysplasiques ou de néoplasmes myélodysplasiques/myéloprolifératifs

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Les participants doivent avoir un SMD ou un MDS/MPN confirmé histologiquement ou cytologiquement, y compris un SMD ou un MDS/MPN lié au traitement, et un SMD ou un MDS/MPN avec prédisposition germinale, par le Laboratoire d'hématologie du Département de médecine de laboratoire, CC ou par le Laboratoire de pathologie, NCI tel que défini selon les critères de l'OMS de 2016, les critères de l'OMS de 2022 ou la Classification internationale consensuelle de 2022
• Âge 12-17 ans pour la phase I et âge >= 18 ans pour la phase II
• Les participants >= 18 ans atteints de HR-MDS doivent avoir une résistance aux agents hypométhylants, définie comme une absence d'amélioration après au moins 4 cycles de traitement (résistance primaire) ou une rechute chez les participants ayant une réponse initiale à un traitement à long terme (résistance secondaire). ) OU avez une intolérance aux agents hypométhylants OU avez une contre-indication aux agents hypométhylants

• Les participants >= 18 ans atteints de LR-MDS doivent être réfractaires ou inéligibles pour recevoir les traitements standard, c'est-à-dire les agents stimulant l'érythropoïétine, le lénalidomide, le luspatercept, et présenter l'une des caractéristiques suivantes :

  • Neutropénie sévère définie par un nombre absolu de neutrophiles <=0,5 (SqrRoot) 10^9/L sans utilisation de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes
  • Anémie symptomatique définie par une moyenne d'hémoglobine sur 16 semaines <10 g/dL et des symptômes pouvant inclure fatigue, faiblesse, tolérance réduite à l'exercice, dyspnée à l'effort, palpitations, hypotension (orthostatique), quasi-syncope et jambes agitées
  • Thrombocytopénie définie comme des plaquettes <20 (SqrRoot) 10^9/L ou des plaquettes <50 (SqrRoot) 10^9/L et des antécédents d'hémorragie non majeure ou majeure cliniquement pertinente selon la classification ISTH.

• Les participants âgés de 12 à 17 ans atteints de SMD doivent être en rechute/réfractaires OU inéligibles pour recevoir un traitement immunosuppresseur et une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

  --L'inéligibilité à recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques inclura les participants qui ne devraient pas être candidats à une transplantation dans les 3 prochains mois en raison de comorbidités médicales, du manque de donneur approprié ou d'obstacles logistiques à la transplantation.

• Les participants atteints de SMD/MPN doivent être en rechute/réfractaire (échec d'au moins 1 traitement standard de soins) OU inéligibles pour recevoir des soins standard OU sans options thérapeutiques connues pour prolonger la vie OU avoir un diagnostic pour lequel il n'existe aucune norme de soins connue.
• Les participants âgés de 12 à 17 ans doivent peser >= 35 kg

• Si l’une des thérapies antérieures indiquées ci-dessous a été administrée au participant, elle doit avoir été complétée dans les délais suivants :

  • >= 7 jours après la dernière dose de facteurs de croissance myéloïdes à action brève (c.-à-d. filgrastim) et >= 14 jours pour les facteurs de croissance myéloïdes à action prolongée (c.-à-d. pegfilgrastim)
  • >= 14 jours après la dernière dose de facteurs de croissance thrombopoïétiques à action brève (c.-à-d. eltrombopag) et >= 28 jours pour les facteurs de croissance thrombopoïétiques à action prolongée (c.-à-d. romiplostim)
  • >= 14 jours ou 5 demi-vies pharmacocinétiques d'un agent de thérapie biologique
  • >= 21 jours après la chimiothérapie myélosuppressive
  • >= 28 jours après la dernière dose de traitement immunosuppresseur (par ex. ATG, cyclosporine, stéroïdes supérieurs au remplacement physiologique)
  • >= 28 jours depuis la dernière dose de lénalidomide
  • >= 28 jours après la dernière dose de vénétoclax
  • >= 28 jours de tout autre agent expérimental
  • >= 42 jours à compter de la dernière dose d'agents stimulant l'érythropoïèse
  • >= 56 jours depuis la dernière dose de luspatercept
  • >= 100 jours après la greffe de cellules souches sans signe de maladie active du greffon contre l'hôte chez les participants qui ont rechuté après la greffe
  • >=150 jours à compter de l'irradiation totale du corps

• Statut de performance:

  • Pour les participants >= 16 ans, indice de performance ECOG < 2 (Karnofsky >= 60 %)
  • Pour les participants < 16 ans, Lansky >= 60 %

• Les participants doivent avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Bilirubine totale : <= 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale OU <= 3 x limite institutionnelle supérieure de la normale chez les participants atteints du syndrome de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) : <= 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Clairance de la créatinine : >= 50 mL/min/1,73 m^2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale de l'établissement
  • PT et PTT : <= 1,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale, sauf dans le cas d'une élévation du PTT due à un anticoagulant lupique, auquel cas ces participants seraient exemptés de répondre à ce critère d'inclusion.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser une (1) forme de contraception très efficace (par exemple, dispositif intra-utérin [DIU], hormonal, chirurgical) ou deux (2) formes efficaces de contraception (par exemple, méthode barrière). pendant le traitement par le médicament à l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
• Les participantes qui allaitent doivent interrompre l'allaitement et/ou ne commencer à allaiter que 2 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Capacité du participant ou du parent/tuteur (pour les participants âgés de 12 à 17 ans uniquement) à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Participants atteints de thrombocytopénie réfractaire aux transfusions plaquettaires, avec incapacité à maintenir le seuil plaquettaire au-dessus de 10 K/mcL avec des transfusions
• Participants présentant des signes d'hémorragie continue, des signes/symptômes actifs de saignement ou des antécédents de complications hémorragiques graves (grade >= 3) non provoquées au cours de l'année précédant l'inscription, ou des complications hémorragiques non provoquées de grade 2 au cours des 3 mois précédents.

à l'inscription

• Utilisation de médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants autres que l'aspirine à faible dose (100 mg par jour ou moins) dans les 14 jours précédant l'inscription, ou toute nécessité continue de ces médicaments
• Les participants qui ne veulent pas accepter de transfusions sanguines
• Participants avec un ANC < 500 cellules/mcL ET une hospitalisation pour une infection fongique au cours des 12 mois précédant l'inscription
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle du pacritinib
• L'administration concomitante avec des substrats sensibles/des médicaments à index thérapeutique étroit du CYP3A4, du CYP1A2, de la P-gp BCRP et de l'OCT1 doit être évitée. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs et d'inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas autorisée. L'utilisation préalable est autorisée à condition que le traitement soit arrêté deux semaines avant le début du traitement à l'étude. Les listes de ces agents évoluant constamment, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/consentement éclairé, le patient sera

conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou un nouveau produit à base de plantes.

• Participants présentant les problèmes cardiaques suivants au moment du dépistage :

  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • Angine de poitrine instable
  • Dysrythmies cardiaques incontrôlées
  • Allongement de l'intervalle QTc(F) > 450 ms, ou autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT (c'est-à-dire, insuffisance cardiaque ou antécédents de syndrome de l'intervalle QT long)
• Complication cardiaque de grade > = 3 au cours des 6 mois précédant l'inscription
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche <= 50 % par échocardiographie transthoracique (ETT) lors du dépistage
• Les participants présentant une infection virale, bactérienne ou fongique active et incontrôlée, y compris une infection active par le VIH-1, l'hépatite B (VHB) et/ou l'hépatite C (VHC) (charge virale positive pour le VHB ou le VHC dans le cadre d'un anticorps anti-VHB positif ou anticorps de surface ou anticorps anti-VHC); des antécédents de VIH, de VHB ou de VHC sont autorisés s'il n'y a pas d'infection virale incontrôlée
• Grossesse
• Présence d'une autre cause connue de cytopénie ou de dysplasie médullaire non traitée et pouvant limiter l'interprétation des résultats
• Maladie intercurrente non contrôlée ou toute maladie importante, évaluée par les antécédents, l'examen physique et chimique ou les situations sociales qui peuvent limiter l'interprétation des résultats, limiter le respect des exigences de l'étude ou qui pourraient augmenter le risque pour le participant.