Caractérisation génétique et moléculaire des lésions du système nerveux (ONCONEUROTEK 2)

Au cours des 15 dernières années, la connaissance de ces tumeurs a augmenté de façon exponentielle, grâce à la révolution génomique (séquençage à haut débit, analyse du méthylome), qui a amélioré leur classification, définissant des groupes homogènes pronostiques, prédictifs voire théranostiques (BRAF, FGFR, NTRK ). Ces connaissances n’ont fait que progresser grâce à l’accès aux échantillons de tumeurs, mais aussi à l’ADN constitutionnel et aux biopsies liquides.

La classification histo-pronostique de ces tumeurs est en constante évolution, comme en témoigne la nouvelle version OMS 2021, qui intègre de plus en plus de marqueurs moléculaires pour le diagnostic (à laquelle l'équipe a participé), et modifie considérablement les cadres nosologiques. Ce processus a débuté avec la classification de 2007, purement morphologique et particulièrement insatisfaisante, avec plus de 30 % de discordance diagnostique inter-observateur, et la version de 2016 a considérablement clarifié la classification des gliomes de grade 2 et 3, en intégrant des biomarqueurs désormais incontournables, comme la codélétion 1p19q et les mutations IDH1 et IDH2 : il a cependant fallu plusieurs années pour que ces marqueurs soient systématiquement réalisés et gérés. L'évolution extrêmement rapide des critères de diagnostic est illustrée par l'initiative c-impact now, qui revisite régulièrement la classification des tumeurs cérébrales primitives, et notamment des gliomes, à la lumière des publications les plus récentes, et sur laquelle s'appuie la classification 2021. : cependant, certaines données sont encore fragiles et critiquées car basées sur des séries limitées (par exemple, la définition des gliomes de grade 2, reclassés en « glioblastomes moléculaires ».

Le glioblastome et autres gliomes diffus sont des maladies incurables, mortelles et résistantes aux traitements conventionnels (radiothérapie, chimiothérapie). Comparé à d’autres cancers, le nombre de traitements efficaces et donc de lignes de traitement disponibles est limité. L’étude longitudinale de ces maladies est essentielle pour comprendre les mécanismes de résistance aux traitements et identifier de nouvelles vulnérabilités. Notre équipe contribue activement à ces recherches pour lesquelles les échantillons de tumeurs au diagnostic initial, mais aussi à la récidive et éventuellement post mortem sont précieux.

Grâce à ses atouts, notre équipe peut désormais apporter une contribution décisive à l’amélioration du diagnostic et de la prédiction dans la prise en charge des tumeurs cérébrales primitives.

L'équipe représente avant tout le premier centre européen pour la prise en charge des patients atteints de gliomes. Entre 10 % et 15 % des patients atteints de tumeurs cérébrales primitives en France sont soignés en Neuro-oncologie à La Salpêtrière.

Au-delà de l’aspect diagnostique, les techniques de séquençage à haut débit ont permis d’identifier des anomalies exploitables en oncologie. Cependant, ceux-ci sont encore rarement détectés dans les gliomes. Seul un nombre très limité de marqueurs, inclus dans la classification WHO2016, que nous avons contribué à identifier, font désormais partie de la prise en charge « standard » de ces patients. Le reste fait partie de la recherche. Cependant, nous avons récemment montré qu'une recherche plus large d'anomalies actionnables, menée dans des études spécifiques, a permis aux patients de bénéficier de thérapies personnalisées avec un réel gain de survie, mais l'accès est encore restreint via le programme Seqoia, à un petit nombre de patients. .

En conclusion, il existe un réel besoin d’affiner la classification diagnostique et pronostique, d’identifier de nouvelles stratégies ciblées et de développer des méthodes de suivi mini-invasives (biopsies liquides).

Certaines lésions ne sont cependant pas de nature tumorale, mais plutôt malformatives, comme la dysplasie cérébrale ou les malformations vasculaires. De manière intéressante, des mutations somatiques sont également retrouvées à l'origine de ces lésions, permettant de les classer, et surtout de proposer des traitements ciblant ces altérations. Comme ces lésions non tumorales font l'objet d'une stratégie diagnostique et parfois thérapeutique similaire aux tumeurs, et que notre équipe a développé une réelle expertise dans ce domaine, et surtout qu'il n'est pas toujours possible de distinguer, en préopératoire, une lésion malformative. lésion et une tumeur, nous avons élargi la recherche et conservé le terme « lésion » dans le formulaire d'information et de consentement du patient.