Caracterização Genética e Molecular de Lesões do Sistema Nervoso (ONCONEUROTEK 2)

Nos últimos 15 anos, o conhecimento destes tumores aumentou exponencialmente, graças à revolução genómica (sequenciação de alto rendimento, análise de metiloma), que melhorou a sua classificação, definindo grupos homogéneos prognósticos, preditivos e até teranósticos (BRAF, FGFR, NTRK ). Este conhecimento só progrediu graças ao acesso a amostras de tumores, mas também ao ADN constitucional e às biópsias líquidas.

A classificação histopronóstica destes tumores está em constante evolução, como evidencia a nova versão da OMS 2021, que integra cada vez mais marcadores moleculares para diagnóstico (do qual a equipa participou), e modifica consideravelmente os quadros nosológicos. Este processo começou com a classificação de 2007, que era puramente morfológica e particularmente insatisfatória, com mais de 30% de discordância diagnóstica interobservador, e a versão de 2016 clarificou consideravelmente a classificação dos gliomas de grau 2 e 3, ao integrar biomarcadores que são agora inevitáveis, como codeleção 1p19q e mutação IDH1 e IDH2: no entanto, foram necessários vários anos para que esses marcadores fossem realizados e gerenciados rotineiramente. A evolução extremamente rápida dos critérios de diagnóstico é ilustrada pela iniciativa c-impact now, que tem revisitado regularmente a classificação dos tumores cerebrais primários, e dos gliomas em particular, à luz das publicações mais recentes, e na qual se baseia a classificação de 2021 : no entanto, alguns dados ainda são frágeis e criticados por se basearem em séries limitadas (por exemplo, a definição de gliomas de grau 2, reclassificados como “glioblastomas moleculares”.

O glioblastoma e outros gliomas difusos são doenças incuráveis, letais e resistentes aos tratamentos convencionais (radioterapia, quimioterapia). Em comparação com outros cancros, o número de tratamentos eficazes e, portanto, de linhas de tratamento disponíveis é limitado. O estudo longitudinal destas doenças é essencial para compreender os mecanismos de resistência ao tratamento e identificar novas vulnerabilidades. Nossa equipe contribui ativamente para esta pesquisa, para a qual amostras de tumores no diagnóstico inicial, mas também na recorrência e possivelmente post-mortem são inestimáveis.

Dados os seus pontos fortes, a nossa equipa pode agora dar um contributo decisivo para melhorar o diagnóstico e a previsão no tratamento de tumores cerebrais primários.

Em primeiro lugar, a equipa representa o principal centro europeu para o tratamento de pacientes com glioma. Entre 10% e 15% dos pacientes com tumores cerebrais primários na França são tratados em Neuro-oncologia em La Salpêtrière.

Além do aspecto diagnóstico, técnicas de sequenciamento de alto rendimento têm permitido identificar anomalias que podem ser utilizadas em oncologia. No entanto, estes ainda são raramente detectados em gliomas. Apenas um número muito limitado de marcadores, incluídos na classificação da OMS2016, que ajudámos a identificar, fazem agora parte do tratamento “padrão” destes pacientes. O resto faz parte da pesquisa. No entanto, demonstramos recentemente que uma busca mais ampla de anormalidades acionáveis, realizada em estudos específicos, permitiu que os pacientes se beneficiassem de terapias personalizadas com ganho real de sobrevida, mas o acesso ainda é restrito, por meio do programa Seqoia, a um pequeno número de pacientes. .

Concluindo, existe uma necessidade real de refinar a classificação diagnóstica e prognóstica, identificar novas estratégias direcionadas e desenvolver métodos de acompanhamento minimamente invasivos (biópsias líquidas).

Algumas lesões, entretanto, não são de natureza tumoral, mas sim malformativas, como displasia cerebral ou malformações vasculares. Curiosamente, também são encontradas mutações somáticas na origem destas lesões, permitindo classificá-las e, sobretudo, propor tratamentos direcionados a estas alterações. Como estas lesões não tumorais são sujeitas a uma estratégia diagnóstica e por vezes terapêutica semelhante à dos tumores, e como a nossa equipa desenvolveu uma verdadeira experiência nesta área, e sobretudo porque nem sempre é possível distinguir, no pré-operatório, entre uma lesão malformativa lesão e tumor, ampliamos a busca e mantemos o termo “lesão” nas informações do paciente e no termo de consentimento.