Metformine et ésoméprazole dans la pré-éclampsie prématurée

ARRIÈRE-PLAN:

La physiopathologie de la prééclampsie

Pour obtenir une fonction vasculaire normale pendant la grossesse, l'endothélium vasculaire placentaire sécrète des substances vasoactives et des facteurs de croissance, notamment le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le sFlt-1, le facteur de croissance placentaire (PlGF) et l'endogline soluble (sEng). Ces substrats interagissent avec les cellules tueuses naturelles maternelles pour favoriser le remodelage des artères spirales utérines afin de créer une interface utéroplacentaire. Les vasoconstricteurs circulants, tels que le Thromboxane A2, et les vasodilatateurs jouent un rôle important dans la régulation de l'endothélium vasculaire en réponse au développement de l'interface utéroplacentaire.

Chez les patients atteints de prééclampsie, cependant, les cellules trophoblastiques présentent une invasion insuffisante des artères spirales, entraînant un mauvais remodelage, un diamètre de vaisseau étroit et une résistance vasculaire élevée. Le dysfonctionnement endothélial se déroule en deux phases. Dans la première phase, une invasion trophoblastique placentaire défectueuse des artères spirales utérines se produit entre 14 et 18 semaines de gestation. Cette invasion dysfonctionnelle entraîne une mauvaise circulation sanguine utéroplacentaire et la libération de facteurs antiangiogéniques et de substances vasoconstrictrices dans la deuxième phase.

Pour la défense de la metformine, l'ésoméprazole

Des taux inférieurs de sFlt1 ont été détectés dans des explants villeux placentaires provenant de patients diagnostiqués avec une prééclampsie prématurée et traités par metformine. La metformine a diminué la sécrétion de cellules endothéliales de 53 % et la sécrétion de cellules placentaires de 63 %. De même, dans une méta-analyse de patientes sous metformine pour le diabète gestationnel (DG), Kalafat et Sukur ont conclu que l'utilisation de la metformine était associée à un risque réduit de prééclampsie (risque relatif (RR) : 0,56 ; intervalle de confiance à 95 % (IC ) : 0,37-0,85 ; n = 1260 femmes)

Un récent essai contrôlé randomisé réalisé par Cluver et al a inclus 180 femmes atteintes de pré-éclampsie prématurée entre 26+0 et 31+6 semaines de gestation et soumises à une gestion expectative : 90 ont été randomisées pour recevoir de la metformine à libération prolongée et 90 pour recevoir un placebo. Les enquêteurs ont découvert que la metformine à libération prolongée (3 g par jour) peut prolonger la gestation chez les femmes atteintes de prééclampsie prématurée.

Des études in vitro montrent que les inhibiteurs de la pompe à protons diminuent les fems solubles comme la tyrosine kinase -1 (sFlt-1) et l'endogline soluble et améliorent les marqueurs du dysfonctionnement endothélial. L'ésoméprazole réduit la tension artérielle dans un modèle murin transgénique de prééclampsie qui surexprime sFlt-1.

L'association metformine et ésoméprazole s'est révélée prometteuse dans le traitement de la prééclampsie, car les deux agents réduisent la sécrétion placentaire et endothéliale de sFlt-1 et d'endogline soluble, et réduisent le dysfonctionnement endothélial. Kaitu'u-Lino et al. ont découvert que la combinaison de la metformine et de l'ésoméprazole était additive pour réduire la sécrétion de sFlt-1 et l'expression de l'isoforme de l'ARNm sFlt-1 e15a dans le cytotrophoblaste primaire, les explants placentaires et les cellules endothéliales.

Sécurité de la metformine et de l'ésoméprazole

La metformine est un biguanide qui inhibe la gluconéogenèse hépatique et l'absorption du glucose et stimule l'absorption du glucose dans les tissus périphériques.

Dans un essai de grande envergure, 751 femmes atteintes de diabète gestationnel ont été assignées au hasard pour recevoir une insulinothérapie ou de la metformine. Les deux groupes ont connu des taux similaires d'un résultat composite de morbidité périnatale, comprenant une hypoglycémie néonatale, une détresse respiratoire, un besoin de photothérapie, un traumatisme à la naissance, une prématurité et de faibles scores d'Apgar. De plus, cinq essais cliniques randomisés ont montré l'innocuité de la metformine ainsi que son efficacité dans le traitement du DG par rapport à l'insuline. Une méta-analyse de Gui et al. ont démontré que la metformine était supérieure à l'insuline pour réduire l'incidence de la prééclampsie.

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que l'ésoméprazole disposent de données de sécurité à long terme dans le traitement du reflux gastrique pendant la grossesse. Le programme Motherisk a mené une méta-analyse sur l'utilisation des IPP lors de 593 grossesses et n'a montré aucune augmentation du risque de malformations. En outre, une vaste étude de cohorte du registre médical suédois des naissances portant sur 955 nourrissons dont les mères ont utilisé des IPP pendant la grossesse n'a montré aucune différence en termes de poids à la naissance, de taux de malformations congénitales, de décès périnatals ou de faibles scores d'Apgar.