Metformiini ja esomepratsoli ennenaikaisessa preeklampsiassa

TAUSTA:

Preeklampsian patofysiologia

Normaalin verisuonten toiminnan saavuttamiseksi raskauden aikana istukan verisuonten endoteeli erittää vasoaktiivisia aineita ja kasvutekijöitä, joista merkittävin on verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF), sFlt-1, istukan kasvutekijä (PlGF) ja liukoinen endogliini (sEng). Nämä substraatit ovat vuorovaikutuksessa äidin luonnollisten tappajasolujen kanssa edistääkseen kohdun spiraalivaltimoiden uudelleenmuodostumista ja luodakseen kohdun istukan rajapinnan. Verenkierrossa olevilla verisuonia supistavilla aineilla, kuten tromboksaani A2:lla, ja verisuonia laajentavilla aineilla on tärkeä rooli verisuonten endoteelin säätelyssä vasteena kehittyvälle kohdun istukan rajapinnalle.

Preeklampsiaa sairastavilla potilailla trofoblastisolut osoittavat kuitenkin riittämätöntä tunkeutumista spiraalivaltimoihin, mikä johtaa huonoon uudelleenmuodostukseen, kapeaan verisuonen halkaisijaan ja korkeaan verisuonivastukseen. Endoteelin toimintahäiriö esiintyy kahdessa vaiheessa. Ensimmäisessä vaiheessa viallinen istukan trofoblastinen tunkeutuminen kohdun spiraalivaltimoihin tapahtuu 14-18 raskausviikolla. Tämä toimintahäiriöinen invaasio johtaa huonoon kohdun istukan verenkiertoon ja antiangiogeenisten tekijöiden ja vasokonstriktiivisten aineiden vapautumiseen toisessa vaiheessa.

Metformiinin, esomepratsolin puolustamiseksi

Alhaisemmat sFlt1-tasot havaittiin istukan villous-eksplanteissa potilailta, joilla oli diagnosoitu ennenaikainen preeklampsia ja joita hoidettiin metformiinilla. Metformiini vähensi endoteelisolujen eritystä 53 % ja istukan solueritystä 63 %. Samoin meta-analyysissä potilaista, jotka saivat metformiinia raskausdiabetekseen (GDM), Kalafat ja Sukur päättelivät, että metformiinin käyttöön liittyi pienentynyt preeklampsian riski (suhteellinen riski (RR): 0,56; 95 %:n luottamusväli (CI) ): 0,37-0,85; n = 1260 naista)

Hiljattain Cluver ym. suorittamassa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa oli mukana 180 naista, joilla oli ennenaikainen preeklampsia 26+0–31+6 raskausviikolla ja jotka olivat odottavan hoidon alla: 90 satunnaistettiin saamaan pitkävaikutteista metformiinia ja 90 saamaan lumelääkettä. Tutkijat havaitsivat, että pitkävaikutteinen metformiini (3 g päivässä) voi pidentää raskauden kestoa naisilla, joilla on ennenaikainen preeklampsia

In vitro -tutkimukset osoittavat, että protonipumpun estäjät vähentävät liukoisia femejä, kuten tyrosiinikinaasi-1 (sFlt-1) ja liukoista endogliinia, ja parantavat endoteelin toimintahäiriön markkereita. Esomepratsoli alentaa verenpainetta preeklampsiassa siirtogeenisessä hiirimallissa, joka yli-ilmentää sFlt-1:tä.

Metformiinin ja esomepratsolin yhdistelmä on osoittautunut lupaavaksi preeklampsian hoidossa, koska molemmat aineet vähentävät sFlt-1:n ja liukoisen endogliinin erittymistä istukan ja endoteelin kautta ja vähentävät endoteelin toimintahäiriötä. Kaitu'u-Lino ym. havaitsivat, että metformiinin ja esomepratsolin yhdistäminen oli additiivinen vähentämään sFlt-1:n eritystä ja sFlt-1 e15a-mRNA-isoformin ilmentymistä primaarisissa sytotrofoblasteissa, istukan eksplanteissa ja endoteelisoluissa.

Metformiinin, esomepratsolin turvallisuus

Metformiini on biguanidi, joka estää maksan glukoneogeneesiä ja glukoosin imeytymistä ja stimuloi glukoosin ottoa perifeerisissä kudoksissa.

Yhdessä suuressa tutkimuksessa 751 naista, joilla oli GDM, määrättiin satunnaisesti saamaan insuliinihoitoa tai metformiinia. Molemmilla ryhmillä oli samanlainen perinataalisen sairastuvuuden yhdistelmätulos, joka koostui vastasyntyneen hypoglykemiasta, hengitysvaikeudesta, valohoidon tarpeesta, synnytysvammoista, ennenaikaisuudesta ja alhaisista Apgar-pisteistä. Lisäksi viisi satunnaistettua kliinistä tutkimusta osoitti metformiinin turvallisuuden sekä sen tehokkuuden GDM:n hoidossa verrattuna insuliiniin. Meta-analyysi Gui et al. osoittivat, että metformiini oli insuliinia parempi vähentämään preeklampsian ilmaantuvuutta.

Protonipumpun estäjillä (PPI), kuten esomepratsolilla, on pitkäaikaisia ​​turvallisuustietoja mahalaukun refluksin hoidossa raskauden aikana. Motherisk-ohjelma teki meta-analyysin PPI-lääkkeiden käytöstä 593 raskaudessa eikä osoittanut epämuodostumien riskin lisääntymistä. Lisäksi Ruotsin lääketieteellisen syntymärekisterin laajassa kohorttitutkimuksessa, jossa käsiteltiin 955 vauvaa, joiden äidit käyttivät PPI-lääkkeitä raskauden aikana, ei havaittu eroa syntymäpainossa, synnynnäisten epämuodostumien määrässä, perinataalisessa kuolemassa tai alhaisissa Apgar-pisteissä.