Metformina e esomeprazol na pré-eclâmpsia prematura

FUNDO:

A fisiopatologia da pré-eclâmpsia

Para atingir a função vascular normal durante a gravidez, o endotélio vascular da placenta secreta substâncias vasoativas e fatores de crescimento, principalmente fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), sFlt-1, fator de crescimento placentário (PlGF) e endoglina solúvel (sEng). Esses substratos interagem com as células assassinas naturais maternas para promover a remodelação das artérias espirais uterinas, a fim de criar uma interface útero-placentária. Os vasoconstritores circulantes, como o tromboxano A2, e os vasodilatadores desempenham um papel importante na regulação do endotélio vascular em resposta ao desenvolvimento da interface útero-placentária.

Em pacientes com pré-eclâmpsia, entretanto, as células trofoblásticas demonstram invasão insuficiente das artérias espirais, levando a um remodelamento deficiente, diâmetro estreito dos vasos e alta resistência vascular. A disfunção endotelial ocorre em duas fases. Na primeira fase, a invasão trofoblástica placentária defeituosa das artérias espirais uterinas ocorre entre 14 e 18 semanas de gestação. Essa invasão disfuncional leva a um fluxo sanguíneo útero-placentário deficiente e à liberação de fatores antiangiogênicos e substâncias vasoconstritoras na segunda fase.

Em Defesa da Metformina, Esomeprazol

Níveis mais baixos de sFlt1 foram detectados em explantes de vilosidades placentárias de pacientes com diagnóstico de pré-eclâmpsia prematura e tratados com metformina. A metformina reduziu a secreção de células endoteliais em 53% e a secreção de células placentárias em 63%. Da mesma forma, em uma meta-análise de pacientes em uso de metformina para diabetes gestacional (DMG), Kalafat e Sukur concluíram que o uso de metformina estava associado a um risco reduzido de pré-eclâmpsia (risco relativo (RR): 0,56; intervalo de confiança de 95% (IC). ): 0,37-0,85; n = 1260 mulheres)

Um recente ensaio clínico randomizado realizado por Cluver et al incluiu 180 mulheres com pré-eclâmpsia prematura entre 26+0 a 31+6 semanas de gestação submetidas a manejo expectante: 90 foram randomizadas para receber metformina de liberação prolongada e 90 para placebo. Os investigadores descobriram que a metformina de liberação prolongada (3g por dia) pode prolongar a gestação em mulheres com pré-eclâmpsia prematura

Estudos in vitro mostram que os inibidores da bomba de prótons diminuem os fems solúveis, como a tirosina quinase -1 (sFlt-1) e a endoglina solúvel, e melhoram os marcadores de disfunção endotelial. Esomeprazol reduz a pressão arterial em um modelo de camundongo transgênico com pré-eclâmpsia que superexpressa sFlt-1.

A combinação de metformina e esomeprazol mostrou-se promissora no tratamento da pré-eclâmpsia, pois ambos os agentes reduzem a secreção placentária e endotelial de sFlt-1 e endoglina solúvel e reduzem a disfunção endotelial. Kaitu'u-Lino et al descobriram que a combinação de metformina e esomeprazol foi aditiva na redução da secreção de sFlt-1 e expressão da isoforma de mRNA sFlt-1 e15a em citotrofoblasto primário, explantes placentários e células endoteliais.

Segurança da Metformina, Esomeprazol

A metformina é uma biguanida que inibe a gliconeogênese hepática e a absorção de glicose e estimula a captação de glicose nos tecidos periféricos.

Num grande ensaio, 751 mulheres com DMG foram aleatoriamente designadas para receber terapia com insulina ou metformina. Ambos os grupos apresentaram taxas semelhantes de um resultado composto de morbidade perinatal, consistindo de hipoglicemia neonatal, dificuldade respiratória, necessidade de fototerapia, trauma no nascimento, prematuridade e baixos índices de Apgar. Além disso, cinco ensaios clínicos randomizados mostraram a segurança da metformina e sua eficácia no tratamento do DMG em comparação com a insulina. Uma meta-análise de Gui et al. demonstraram que a metformina foi superior à insulina na redução da incidência de pré-eclâmpsia.

Os inibidores da bomba de prótons (IBP), como o esomeprazol, apresentam dados de segurança de longo prazo no tratamento do refluxo gástrico na gravidez. O Programa Motherisk conduziu uma meta-análise sobre o uso de IBPs em 593 gestações e não mostrou aumento no risco de malformações. Além disso, num grande estudo de coorte do Registo Médico Sueco de Nascimentos, realizado em 955 bebés cujas mães usaram IBP durante a gravidez, não houve diferença no peso ao nascer, nas taxas de malformações congénitas, na morte perinatal ou nos baixos índices de Apgar.