Metformina ed esomeprazolo nella preeclampsia pretermine

SFONDO:

La fisiopatologia della preeclampsia

Per raggiungere la normale funzione vascolare durante la gravidanza, l'endotelio vascolare placentare secerne sostanze vasoattive e fattori di crescita, in particolare il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), sFlt-1, il fattore di crescita placentare (PlGF) e l'endoglina solubile (sEng). Questi substrati interagiscono con le cellule killer naturali materne per promuovere il rimodellamento delle arterie spirali uterine al fine di creare un'interfaccia uteroplacentare. I vasocostrittori circolanti, come il trombossano A2, e i vasodilatatori svolgono un ruolo importante nella regolazione dell’endotelio vascolare in risposta allo sviluppo dell’interfaccia uteroplacentare.

Nei pazienti con preeclampsia, tuttavia, le cellule del trofoblasto dimostrano un’invasione insufficiente delle arterie spirali, portando a uno scarso rimodellamento, a un diametro vascolare ristretto e a un’elevata resistenza vascolare. La disfunzione endoteliale avviene in due fasi. Nella prima fase, l'invasione trofoblastica placentare difettosa delle arterie spirali uterine avviene tra la 14a e la 18a settimana di gestazione. Questa invasione disfunzionale porta ad uno scarso flusso sanguigno uteroplacentare e al rilascio di fattori antiangiogenici e sostanze vasocostrittrici nella seconda fase.

In difesa della metformina, dell'esomeprazolo

Livelli inferiori di sFlt1 sono stati rilevati negli espianti di villi placentari da pazienti con diagnosi di preeclampsia pretermine e trattati con metformina. La metformina ha ridotto la secrezione delle cellule endoteliali del 53% e quella delle cellule placentari del 63%. Allo stesso modo, in una meta-analisi di pazienti trattati con metformina per il diabete gestazionale (GDM), Kalafat e Sukur hanno concluso che l’uso di metformina era associato a un ridotto rischio di preeclampsia (rischio relativo (RR): 0,56; intervallo di confidenza al 95% (CI ): 0,37-0,85; n = 1260 donne)

Un recente studio randomizzato e controllato di Cluver et al ha incluso 180 donne con preeclampsia pretermine tra 26+0 e 31+6 settimane di gestazione sottoposte a gestione in attesa: 90 sono state randomizzate a metformina a rilascio prolungato e 90 a placebo. I ricercatori hanno scoperto che la metformina a rilascio prolungato (3 g al giorno) può prolungare la gestazione nelle donne con preeclampsia pretermine

Studi in vitro mostrano che gli inibitori della pompa protonica diminuiscono i fem solubili come la tirosina chinasi -1 (sFlt-1) e l'endoglina solubile e migliorano i marcatori di disfunzione endoteliale. L'esomeprazolo riduce la pressione sanguigna in un modello murino transgenico con preeclampsia che sovraesprime sFlt-1.

La combinazione metformina ed esomeprazolo si è dimostrata promettente nel trattamento della preeclampsia poiché entrambi gli agenti riducono la secrezione placentare ed endoteliale di sFlt-1 e di endoglina solubile e riducono la disfunzione endoteliale. Kaitu'u-Lino et al hanno scoperto che la combinazione di metformina ed esomeprazolo era additiva nel ridurre la secrezione di sFlt-1 e l'espressione dell'isoforma di mRNA di sFlt-1 e15a nel citotrofoblasto primario, negli espianti placentari e nelle cellule endoteliali.

Sicurezza di metformina, esomeprazolo

La metformina è una biguanide che inibisce la gluconeogenesi epatica e l’assorbimento del glucosio e stimola l’assorbimento del glucosio nei tessuti periferici.

In un ampio studio, 751 donne con GDM sono state assegnate in modo casuale a ricevere terapia con insulina o metformina. Entrambi i gruppi hanno riscontrato tassi simili di esito composito di morbilità perinatale, costituito da ipoglicemia neonatale, distress respiratorio, necessità di fototerapia, trauma alla nascita, prematurità e bassi punteggi di Apgar. Inoltre, cinque studi clinici randomizzati hanno dimostrato la sicurezza della metformina e la sua efficacia nel trattare il GDM rispetto all’insulina. Una meta-analisi di Gui et al. hanno dimostrato che la metformina era superiore all’insulina nel ridurre l’incidenza della preeclampsia.

Gli inibitori della pompa protonica (PPI) come l'esomeprazolo dispongono di dati di sicurezza a lungo termine nel trattamento del reflusso gastrico in gravidanza. Il Programma Motherisk ha condotto una meta-analisi sull'uso degli IPP in 593 gravidanze e non ha mostrato alcun aumento del rischio di malformazioni. Inoltre, in un ampio studio di coorte condotto dal Registro medico svedese delle nascite su 955 neonati le cui madri avevano utilizzato PPI durante la gravidanza, non è stata rilevata alcuna differenza nel peso alla nascita, nei tassi di malformazioni congenite, nella morte perinatale o nei bassi punteggi di Apgar.