Metformin a esomeprazol u předčasné preeklampsie

POZADÍ:

Patofyziologie preeklampsie

K dosažení normální vaskulární funkce během těhotenství vylučuje vaskulární endotel placenty vazoaktivní látky a růstové faktory, zejména vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), sFlt-1, placentární růstový faktor (PlGF) a rozpustný endoglin (sEng). Tyto substráty interagují s mateřskými přirozenými zabíječskými buňkami, aby podpořily remodelaci děložních spirálních tepen za účelem vytvoření uteroplacentárního rozhraní. Cirkulující vazokonstriktory, jako je Thromboxane A2, a vazodilatátory hrají důležitou roli v regulaci vaskulárního endotelu v reakci na vyvíjející se uteroplacentární rozhraní.

U pacientů s preeklampsií však trofoblastové buňky vykazují nedostatečnou invazi do spirálních arterií, což vede ke špatné remodelaci, úzkému průměru cévy a vysoké vaskulární rezistenci. Endoteliální dysfunkce probíhá ve dvou fázích. V první fázi dochází ve 14.–18. týdnu gestace k defektní placentární trofoblastické invazi do uterinních spirálních tepen. Tato dysfunkční invaze vede ve druhé fázi ke špatnému uteroplacentárnímu prokrvení a uvolnění antiangiogenních faktorů a vazokonstrikčních látek.

Na obranu metforminu, esomeprazolu

Nižší hladiny sFlt1 byly detekovány v placentárních vilózních explantátech od pacientů s diagnostikovanou předčasnou preeklampsií a léčených metforminem. Metformin snížil sekreci endoteliálních buněk o 53 % a sekreci placentárních buněk o 63 %. Podobně v metaanalýze pacientek užívajících metformin pro gestační diabetes (GDM) dospěli Kalafat a Sukur k závěru, že užívání metforminu bylo spojeno se sníženým rizikem preeklampsie (relativní riziko (RR): 0,56; 95% interval spolehlivosti (CI ): 0,37-0,85; n = 1260 žen)

Nedávná randomizovaná kontrolovaná studie Cluver et al zahrnovala 180 žen s předčasnou preeklampsií mezi 26+0 až 31+6 týdnem těhotenství, které podstoupily očekávanou léčbu: 90 bylo randomizováno na metformin s prodlouženým uvolňováním a 90 na placebo. Výzkumníci zjistili, že metformin s prodlouženým uvolňováním (3 g denně) může prodloužit těhotenství u žen s předčasnou preeklampsií

Studie in vitro ukazují, že inhibitory protonové pumpy snižují rozpustné femy, jako je tyrosinkináza -1 (sFlt-1) a rozpustný endoglin, a zlepšují markery endoteliální dysfunkce. Esomeprazol snižuje krevní tlak v modelu transgenních myší s preeklampsií, který nadměrně exprimuje sFlt-1.

Kombinace metforminu a esomeprazolu se ukázala jako slibná v léčbě preeklampsie, protože obě látky snižují placentární a endoteliální sekreci sFlt-1 a rozpustného endoglinu a snižují endoteliální dysfunkci. Kaitu'u-Lino et al zjistili, že kombinace metforminu a esomeprazolu byla aditivní při snižování sekrece sFlt-1 a exprese izoformy mRNA sFlt-1 el5a v primárním cytotrofoblastu, placentárních explantátech a endoteliálních buňkách.

Bezpečnost metforminu, esomeprazolu

Metformin je biguanid, který inhibuje jaterní glukoneogenezi a absorpci glukózy a stimuluje vychytávání glukózy v periferních tkáních.

V jedné velké studii bylo 751 žen s GDM náhodně přiděleno k léčbě inzulinem nebo metforminem. Obě skupiny zaznamenaly podobnou míru kombinovaného výsledku perinatální morbidity, sestávající z neonatální hypoglykémie, respirační tísně, potřeby fototerapie, porodního traumatu, nedonošenosti a nízkého Apgar skóre. Pět randomizovaných klinických studií navíc prokázalo bezpečnost metforminu i jeho účinnost při řešení GDM ve srovnání s inzulínem. Metaanalýza Gui et al. prokázali, že metformin je lepší než inzulin ve snižování výskytu preeklampsie.

Inhibitory protonové pumpy (PPI), jako je esomeprazol, mají dlouhodobé údaje o bezpečnosti při léčbě žaludečního refluxu v těhotenství. Program Motherisk provedl metaanalýzu užívání PPI u 593 těhotenství a neprokázal žádné zvýšení rizika malformací. Kromě toho ve velké kohortové studii ze švédského lékařského registru narození na 955 dětech, jejichž matky užívaly PPI během těhotenství, nebyly zjištěny žádné rozdíly v porodní hmotnosti, četnosti vrozených malformací, perinatální smrti nebo nízkém Apgar skóre.