Metformin och Esomeprazol vid prematur havandeskapsförgiftning

BAKGRUND:

Patofysiologin av havandeskapsförgiftning

För att uppnå normal vaskulär funktion under graviditeten utsöndrar det placenta vaskulära endotelet vasoaktiva substanser och tillväxtfaktorer, framför allt vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), sFlt-1, placental tillväxtfaktor (PlGF) och lösligt endoglin (sEng). Dessa substrat interagerar med moderns naturliga mördarceller för att främja ombyggnad av livmoderns spiralartärer för att skapa ett uteroplacentalt gränssnitt. Cirkulerande vasokonstriktorer, såsom tromboxan A2, och vasodilatorer spelar en viktig roll för att reglera det vaskulära endotelet som svar på den utvecklande uteroplacentala gränsytan.

Hos patienter med havandeskapsförgiftning visar trofoblastceller emellertid otillräcklig invasion av spiralartärerna, vilket leder till dålig ombyggnad, smal kärldiameter och högt kärlmotstånd. Endoteldysfunktionen uppstår i två faser. I den första fasen inträffar defekt placenta trofoblastisk invasion av livmoderns spiralartärer vid 14-18 veckors graviditet. Denna dysfunktionella invasion leder till dåligt uteroplacentalt blodflöde och frisättning av antiangiogena faktorer och vasokonstriktiva ämnen i den andra fasen.

Till försvar av Metformin, Esomeprazol

Lägre sFlt1-nivåer upptäcktes i placenta villous explantat från patienter som diagnostiserats med prematur preeklampsi och behandlats med metformin. Metformin minskade endotelcellsekretionen med 53 % och placentacellsekretionen med 63 %. På liknande sätt, i en metaanalys av patienter på metformin för graviditetsdiabetes (GDM), drog Kalafat och Sukur slutsatsen att användningen av metformin var associerad med en minskad risk för preeklampsi (relativ risk (RR): 0,56; 95 % konfidensintervall (CI) Analys: 0,37-0,85; n = 1260 kvinnor)

En nyligen genomförd randomiserad kontrollerad studie av Cluver et al inkluderade 180 kvinnor med prematur havandeskapsförgiftning mellan 26+0 till 31+6 veckors graviditet som genomgick förväntad behandling: 90 randomiserades till metformin med förlängd frisättning och 90 till placebo. Utredare fann att metformin med förlängd frisättning (3g dagligen) kan förlänga graviditeten hos kvinnor med prematur havandeskapsförgiftning

In vitro-studier visar att protonpumpshämmare minskar lösliga fems som tyrosinkinas -1 (sFlt-1) och lösligt endoglin och förbättrar markörer för endotelial dysfunktion. Esomeprazol sänker blodtrycket i en preeklampsi transgen musmodell som överuttrycker sFlt-1.

Kombination av metformin och esomeprazol har visat lovande vid behandling av havandeskapsförgiftning eftersom båda medlen minskar placenta och endotelutsöndring av sFlt-1 och lösligt endoglin och minskar endoteldysfunktion. Kaitu'u-Lino et al fann att kombinationen av metformin och esomeprazol var additiv för att reducera sFlt-1-sekretion och uttryck av sFlt-1 e15a mRNA-isoform i primär cytotrofoblast, placentaexplantat och endotelceller.

Säkerhet för Metformin, Esomeprazol

Metformin är en biguanid som hämmar leverns glukoneogenes och glukosabsorption och stimulerar glukosupptaget i perifera vävnader.

I en stor studie slumpades 751 kvinnor med GDM till insulinbehandling eller metformin. Båda grupperna upplevde liknande frekvenser av ett sammansatt resultat av perinatal sjuklighet, bestående av neonatal hypoglykemi, andnöd, behov av fototerapi, födelsetrauma, prematuritet och låga Apgar-poäng. Dessutom visade fem randomiserade kliniska prövningar säkerheten av metformin såväl som dess effektivitet i hanteringen av GDM jämfört med insulin. En metaanalys av Gui et al. visade att metformin var överlägset insulin för att minska förekomsten av havandeskapsförgiftning.

Protonpumpshämmare (PPI) såsom esomeprazol har långtidssäkerhetsdata vid behandling av gastrisk reflux under graviditet. Motherisk-programmet genomförde en metaanalys av användningen av PPI i 593 graviditeter och visade ingen ökad risk för missbildningar. Vidare, i en stor kohortstudie från Svenska medicinska födelseregistret på 955 spädbarn vars mödrar använde PPI under graviditeten visade ingen skillnad i födelsevikt, frekvens av medfödda missbildningar, perinatal död eller låga Apgar-poäng.