Metformin og Esomeprazol ved preterm preeklampsi

BAKGRUNN:

Patofysiologien til preeklampsi

For å oppnå normal vaskulær funksjon under graviditet, utskiller det placentale vaskulære endotelet vasoaktive stoffer og vekstfaktorer, spesielt vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), sFlt-1, placental growth factor (PlGF) og løselig endoglin (sEng). Disse substratene samhandler med mors naturlige morderceller for å fremme ombygging av livmorspiralarteriene for å skape et uteroplacentalt grensesnitt. Sirkulerende vasokonstriktorer, som tromboksan A2, og vasodilatorer spiller en viktig rolle i å regulere det vaskulære endotelet som respons på den utviklende uteroplacentale grensesnittet.

Hos pasienter med preeklampsi viser trofoblastceller imidlertid utilstrekkelig invasjon av spiralarteriene, noe som fører til dårlig remodellering, smal kardiameter og høy vaskulær motstand. Endoteldysfunksjonen skjer i to faser. I den første fasen oppstår defekt placenta trofoblastisk invasjon av livmorspiralarteriene ved 14-18 ukers svangerskap. Denne dysfunksjonelle invasjonen fører til dårlig uteroplacental blodstrøm og frigjøring av antiangiogene faktorer og vasokonstriktive stoffer i den andre fasen.

Til forsvar for Metformin, Esomeprazol

Lavere sFlt1-nivåer ble påvist i placentale villøse eksplantater fra pasienter diagnostisert med prematur preeklampsi og behandlet med metformin. Metformin reduserte endotelcellesekresjonen med 53 % og placentacellesekresjonen med 63 %. Tilsvarende, i en metaanalyse av pasienter på metformin for svangerskapsdiabetes (GDM), konkluderte Kalafat og Sukur med at bruken av metformin var assosiert med redusert risiko for svangerskapsforgiftning (relativ risiko (RR): 0,56; 95 % konfidensintervall (CI) Analyse: 0,37-0,85; n = 1260 kvinner)

En nylig randomisert kontrollert studie av Cluver et al inkluderte 180 kvinner med prematur preeklampsi mellom 26+0 til 31+6 ukers svangerskap som gjennomgikk forventningsfull behandling: 90 ble randomisert til metformin med forlenget frigivelse og 90 til placebo. Etterforskere fant at metformin med forlenget frigivelse (3g daglig) kan forlenge svangerskapet hos kvinner med prematur preeklampsi

In vitro-studier viser protonpumpehemmere reduserer løselig fems som tyrosinkinase -1 (sFlt-1) og løselig endoglin og forbedrer markører for endotelial dysfunksjon. Esomeprazol reduserer blodtrykket i en preeklampsi transgen musemodell som overuttrykker sFlt-1.

Kombinasjon av metformin og esomeprazol har vist lovende ved behandling av preeklampsi, da begge midler reduserer placenta og endotel sekresjon av sFlt-1 og løselig endoglin, og reduserer endoteldysfunksjon. Kaitu'u-Lino et al fant at det å kombinere metformin og esomeprazol var additivt for å redusere sFlt-1-sekresjon og ekspresjon av sFlt-1 e15a mRNA-isoform i primær cytotrofoblast, placentaeksplantater og endotelceller.

Sikkerhet for Metformin, Esomeprazol

Metformin er et biguanid som hemmer hepatisk glukoneogenese og glukoseabsorpsjon og stimulerer glukoseopptak i perifert vev.

I en stor studie ble 751 kvinner med GDM tilfeldig tildelt insulinbehandling eller metformin. Begge gruppene opplevde lignende rater av et sammensatt utfall av perinatal sykelighet, bestående av neonatal hypoglykemi, pustebesvær, behov for fototerapi, fødselstraumer, prematuritet og lav Apgar-score. I tillegg viste fem randomiserte kliniske studier sikkerheten til metformin så vel som dets effektivitet i å håndtere GDM sammenlignet med insulin. En metaanalyse av Gui et al. viste at metformin var overlegen insulin når det gjaldt å redusere forekomsten av svangerskapsforgiftning.

Protonpumpehemmere (PPI) som esomeprazol har langsiktige sikkerhetsdata ved behandling av gastrisk refluks under graviditet. Motherisk-programmet gjennomførte en metaanalyse av bruk av PPI i 593 svangerskap og viste ingen økning i risiko for misdannelser. Videre, i en stor kohortstudie fra det svenske medisinske fødselsregisteret på 955 spedbarn hvis mødre brukte PPI under graviditet, viste ingen forskjell i fødselsvekt, forekomst av medfødte misdannelser, perinatal død eller lave Apgar-score.