Metformin und Esomeprazol bei vorzeitiger Präeklampsie

HINTERGRUND:

Die Pathophysiologie der Präeklampsie

Um während der Schwangerschaft eine normale Gefäßfunktion zu erreichen, sezerniert das Gefäßendothel der Plazenta vasoaktive Substanzen und Wachstumsfaktoren, insbesondere den Gefäßendothelwachstumsfaktor (VEGF), sFlt-1, den Plazentawachstumsfaktor (PlGF) und das lösliche Endoglin (sEng). Diese Substrate interagieren mit mütterlichen natürlichen Killerzellen, um den Umbau der Uterusspiralarterien zu fördern und so eine uteroplazentare Schnittstelle zu schaffen. Zirkulierende Vasokonstriktoren wie Thromboxan A2 und Vasodilatatoren spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Gefäßendothels als Reaktion auf die sich entwickelnde uteroplazentare Grenzfläche.

Bei Patienten mit Präeklampsie zeigen Trophoblastzellen jedoch eine unzureichende Invasion der Spiralarterien, was zu einer schlechten Remodellierung, einem schmalen Gefäßdurchmesser und einem hohen Gefäßwiderstand führt. Die endotheliale Dysfunktion verläuft in zwei Phasen. In der ersten Phase kommt es in der 14. bis 18. Schwangerschaftswoche zu einer defekten plazentaren trophoblastischen Invasion der Uterusspiralarterien. Diese dysfunktionale Invasion führt in der zweiten Phase zu einer schlechten uteroplazentaren Durchblutung und zur Freisetzung von antiangiogenen Faktoren und vasokonstriktorischen Substanzen.

Zur Verteidigung von Metformin, Esomeprazol

Niedrigere sFlt1-Spiegel wurden in Plazentazottenexplantaten von Patienten festgestellt, bei denen eine vorzeitige Präeklampsie diagnostiziert und die mit Metformin behandelt wurden. Metformin verringerte die Sekretion von Endothelzellen um 53 % und die Sekretion von Plazentazellen um 63 %. In ähnlicher Weise kamen Kalafat und Sukur in einer Metaanalyse von Patienten, die Metformin gegen Schwangerschaftsdiabetes (GDM) erhielten, zu dem Schluss, dass die Verwendung von Metformin mit einem verringerten Risiko einer Präeklampsie verbunden war (relatives Risiko (RR): 0,56; 95 %-Konfidenzintervall (CI). ): 0,37–0,85; n = 1260 Frauen)

Eine kürzlich durchgeführte randomisierte kontrollierte Studie von Cluver et al. umfasste 180 Frauen mit vorzeitiger Präeklampsie zwischen der 26+0 und 31+6 Schwangerschaftswoche, die sich einer abwartenden Behandlung unterzogen: 90 wurden randomisiert einer verlängerten Metformin-Freisetzung und 90 einer Placebogruppe zugeteilt. Forscher fanden heraus, dass Metformin mit verlängerter Freisetzung (3 g täglich) die Schwangerschaft bei Frauen mit vorzeitiger Präeklampsie verlängern kann

In-vitro-Studien zeigen, dass Protonenpumpenhemmer lösliche FEMs wie Tyrosinkinase-1 (sFlt-1) und lösliches Endoglin verringern und Marker für endotheliale Dysfunktion verbessern. Esomeprazol senkt den Blutdruck in einem transgenen Präeklampsie-Mausmodell, das sFlt-1 überexprimiert.

Die Kombination von Metformin und Esomeprazol hat sich bei der Behandlung von Präeklampsie als vielversprechend erwiesen, da beide Wirkstoffe die plazentare und endotheliale Sekretion von sFlt-1 und löslichem Endoglin reduzieren und die endotheliale Dysfunktion reduzieren. Kaitu'u-Lino et al. fanden heraus, dass die Kombination von Metformin und Esomeprazol additiv zur Reduzierung der sFlt-1-Sekretion und der Expression der sFlt-1-e15a-mRNA-Isoform in primären Zytotrophoblasten, Plazenta-Explantaten und Endothelzellen beitrug.

Sicherheit von Metformin, Esomeprazol

Metformin ist ein Biguanid, das die Glukoneogenese und die Glukoseabsorption in der Leber hemmt und die Glukoseaufnahme in peripheren Geweben stimuliert.

In einer großen Studie wurden 751 Frauen mit GDM nach dem Zufallsprinzip einer Insulintherapie oder Metformin zugeteilt. In beiden Gruppen kam es zu ähnlichen Raten eines kombinierten Ergebnisses aus perinataler Morbidität, bestehend aus neonataler Hypoglykämie, Atemnot, Notwendigkeit einer Phototherapie, Geburtstrauma, Frühgeburtlichkeit und niedrigen Apgar-Werten. Darüber hinaus zeigten fünf randomisierte klinische Studien die Sicherheit von Metformin sowie seine Wirksamkeit im Umgang mit GDM im Vergleich zu Insulin. Eine Metaanalyse von Gui et al. zeigten, dass Metformin Insulin bei der Verringerung des Auftretens von Präeklampsie überlegen war.

Für Protonenpumpenhemmer (PPI) wie Esomeprazol liegen Langzeitsicherheitsdaten bei der Behandlung von Magenreflux in der Schwangerschaft vor. Das Motherisk-Programm führte eine Metaanalyse zur Verwendung von PPIs bei 593 Schwangerschaften durch und zeigte keinen Anstieg des Risikos für Fehlbildungen. Darüber hinaus ergab eine große Kohortenstudie des schwedischen medizinischen Geburtenregisters an 955 Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft PPIs verwendeten, keinen Unterschied im Geburtsgewicht, in der Rate angeborener Fehlbildungen, im perinatalen Tod oder in niedrigen Apgar-Werten.