Метформин и эзомепразол при преждевременной преэклампсии

ФОН:

Патофизиология преэклампсии

Для достижения нормальной сосудистой функции во время беременности плацентарный сосудистый эндотелий секретирует вазоактивные вещества и факторы роста, в первую очередь фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), sFlt-1, плацентарный фактор роста (PlGF) и растворимый эндоглин (sEng). Эти субстраты взаимодействуют с материнскими естественными киллерными клетками, способствуя ремоделированию спиральных артерий матки с целью создания маточно-плацентарного интерфейса. Циркулирующие вазоконстрикторы, такие как тромбоксан А2, и вазодилататоры играют важную роль в регуляции сосудистого эндотелия в ответ на развивающуюся маточно-плацентарную границу.

Однако у пациентов с преэклампсией клетки трофобласта демонстрируют недостаточную инвазию в спиральные артерии, что приводит к плохому ремоделированию, узкому диаметру сосудов и высокому сосудистому сопротивлению. Эндотелиальная дисфункция протекает в две фазы. В первую фазу на 14-18 неделе беременности возникает дефектно-плацентарная трофобластическая инвазия спиральных артерий матки. Эта дисфункциональная инвазия приводит к ухудшению маточно-плацентарного кровотока и высвобождению антиангиогенных факторов и сосудосуживающих веществ во второй фазе.

В защиту метформина и эзомепразола

Более низкие уровни sFlt1 были обнаружены в эксплантатах плацентарных ворсинок у пациентов с диагнозом преждевременная преэклампсия и получавших метформин. Метформин снижал секрецию эндотелиальных клеток на 53% и секрецию плацентарных клеток на 63%. Аналогичным образом, в метаанализе пациентов, принимавших метформин по поводу гестационного диабета (ГСД), Калафат и Сукур пришли к выводу, что использование метформина было связано со снижением риска преэклампсии (относительный риск (ОР): 0,56; 95% доверительный интервал (ДИ). ): 0,37-0,85; n = 1260 женщин)

В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном Cluver et al., приняли участие 180 женщин с преждевременной преэклампсией на сроке беременности от 26+0 до 31+6 недель, проходивших выжидательную терапию: 90 были рандомизированы на прием метформина пролонгированного действия и 90 на прием плацебо. Исследователи обнаружили, что метформин пролонгированного действия (3 г в день) может продлить беременность у женщин с преждевременной преэклампсией.

Исследования in vitro показывают, что ингибиторы протонной помпы снижают содержание растворимых фемов, таких как тирозинкиназа-1 (sFlt-1) и растворимый эндоглин, и улучшают маркеры эндотелиальной дисфункции. Эзомепразол снижает артериальное давление на модели трансгенных мышей с преэклампсией, которые сверхэкспрессируют sFlt-1.

Комбинация метформина и эзомепразола оказалась многообещающей при лечении преэклампсии, поскольку оба препарата снижают плацентарную и эндотелиальную секрецию sFlt-1 и растворимого эндоглина, а также уменьшают эндотелиальную дисфункцию. Kaitu'u-Lino и соавт. обнаружили, что сочетание метформина и эзомепразола способствует снижению секреции sFlt-1 и экспрессии изоформы мРНК sFlt-1 e15a в первичном цитотрофобласте, плацентарных эксплантатах и ​​эндотелиальных клетках.

Безопасность метформина, эзомепразола

Метформин представляет собой бигуанид, который ингибирует глюконеогенез в печени и всасывание глюкозы, а также стимулирует поглощение глюкозы периферическими тканями.

В одном крупном исследовании 751 женщину с ГСД случайным образом распределили на терапию инсулином или метформином. В обеих группах наблюдались одинаковые показатели комбинированного исхода перинатальной заболеваемости, включающего неонатальную гипогликемию, респираторный дистресс, потребность в фототерапии, родовую травму, недоношенность и низкие оценки по шкале Апгар. Кроме того, пять рандомизированных клинических исследований показали безопасность метформина, а также его эффективность при лечении ГСД по сравнению с инсулином. Метаанализ Gui et al. продемонстрировали, что метформин превосходит инсулин в снижении частоты преэклампсии.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП), такие как эзомепразол, имеют долгосрочные данные о безопасности при лечении желудочного рефлюкса во время беременности. Программа Motherisk провела метаанализ использования ИПП при 593 беременностях и не выявил увеличения риска пороков развития. Более того, в крупном когортном исследовании Шведского медицинского регистра рождений с участием 955 младенцев, чьи матери принимали ИПП во время беременности, не было выявлено различий в массе тела при рождении, частоте врожденных пороков развития, перинатальной смертности или низких показателях по шкале Апгар.