Metformina i esomeprazol w przedwczesnym stanie przedrzucawkowym

TŁO:

Patofizjologia stanu przedrzucawkowego

Aby zapewnić prawidłową czynność naczyń podczas ciąży, śródbłonek naczyń łożyska wydziela substancje wazoaktywne i czynniki wzrostu, w szczególności czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), sFlt-1, łożyskowy czynnik wzrostu (PlGF) i rozpuszczalną endoglinę (sEng). Substraty te oddziałują z matczynymi naturalnymi komórkami zabójczymi, promując przebudowę macicznych tętnic spiralnych w celu utworzenia połączenia maciczno-łożyskowego. Krążące środki zwężające naczynia krwionośne, takie jak tromboksan A2 i leki rozszerzające naczynia odgrywają ważną rolę w regulacji śródbłonka naczyniowego w odpowiedzi na rozwijającą się powierzchnię styku maciczno-łożyskowego.

Natomiast u pacjentów ze stanem przedrzucawkowym komórki trofoblastu wykazują niewystarczającą inwazję tętnic spiralnych, co prowadzi do słabej przebudowy, wąskiej średnicy naczyń i wysokiego oporu naczyniowego. Dysfunkcja śródbłonka przebiega w dwóch fazach. W pierwszej fazie wadliwa inwazja trofoblastu łożyskowego na tętnice spiralne macicy następuje w 14-18 tygodniu ciąży. Ta dysfunkcjonalna inwazja prowadzi do słabego maciczno-łożyskowego przepływu krwi i uwalniania czynników antyangiogennych i substancji zwężających naczynia w drugiej fazie.

W obronie metforminy, esomeprazolu

Niższe poziomy sFlt1 wykryto w eksplantatach kosmków łożyska od pacjentów, u których zdiagnozowano przedwczesny stan przedrzucawkowy i leczonych metforminą. Metformina zmniejszała wydzielanie komórek śródbłonka o 53% i wydzielanie komórek łożyska o 63%. Podobnie w metaanalizie pacjentów przyjmujących metforminę z powodu cukrzycy ciążowej (GDM) Kalafat i Sukur doszli do wniosku, że stosowanie metforminy wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem stanu przedrzucawkowego (ryzyko względne (RR): 0,56; 95% przedział ufności (CI ): 0,37-0,85; n = 1260 kobiet)

Do niedawnego randomizowanego, kontrolowanego badania przeprowadzonego przez Cluvera i wsp. włączono 180 kobiet z przedwczesnym stanem przedrzucawkowym pomiędzy 26+0 a 31+6 tygodniem ciąży, poddawanych leczeniu wyczekującemu: 90 przydzielono losowo do grupy otrzymującej metforminę o przedłużonym uwalnianiu, a 90 do grupy placebo. Badacze odkryli, że metformina o przedłużonym uwalnianiu (3 g dziennie) może przedłużyć ciążę u kobiet z przedwczesnym stanem przedrzucawkowym

Badania in vitro pokazują, że inhibitory pompy protonowej zmniejszają rozpuszczalność femów, takich jak kinaza tyrozynowa -1 (sFlt-1) i rozpuszczalna endoglina, oraz poprawiają markery dysfunkcji śródbłonka. Esomeprazol obniża ciśnienie krwi w transgenicznym modelu myszy ze stanem przedrzucawkowym, który wykazuje nadekspresję sFlt-1.

Skojarzenie metforminy i esomeprazolu okazało się obiecujące w leczeniu stanu przedrzucawkowego, ponieważ oba leki zmniejszają łożyskowe i śródbłonkowe wydzielanie sFlt-1 i rozpuszczalnej endogliny oraz zmniejszają dysfunkcję śródbłonka. Kaitu'u-Lino i wsp. odkryli, że połączenie metforminy i esomeprazolu addytywnie zmniejszało wydzielanie sFlt-1 i ekspresję izoformy mRNA sFlt-1 e15a w pierwotnych cytotrofoblaście, eksplantatach łożyska i komórkach śródbłonka.

Bezpieczeństwo metforminy, esomeprazolu

Metformina jest biguanidem hamującym glukoneogenezę i wchłanianie glukozy w wątrobie oraz stymulującym wychwyt glukozy w tkankach obwodowych.

W jednym dużym badaniu 751 kobiet z GDM przydzielono losowo do grupy otrzymującej insulinę lub metforminę. W obu grupach odsetek złożonych następstw powikłań okołoporodowych, obejmujących hipoglikemię noworodków, niewydolność oddechową, potrzebę fototerapii, uraz porodowy, wcześniactwo i niską liczbę punktów w skali Apgar, był podobny w obu grupach. Dodatkowo pięć randomizowanych badań klinicznych wykazało bezpieczeństwo metforminy, a także jej skuteczność w leczeniu GDM w porównaniu z insuliną. Metaanaliza przeprowadzona przez Gui i in. wykazali, że metformina przewyższa insulinę w zmniejszaniu częstości występowania stanu przedrzucawkowego.

Inhibitory pompy protonowej (PPI), takie jak esomeprazol, mają długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w leczeniu refluksu żołądkowego u kobiet w ciąży. W programie Motherisk przeprowadzono metaanalizę dotyczącą stosowania IPP w 593 ciążach, która nie wykazała wzrostu ryzyka wad rozwojowych. Co więcej, w dużym badaniu kohortowym prowadzonym przez Szwedzki Medyczny Rejestr Urodzeń, w którym wzięło udział 955 niemowląt, których matki stosowały IPP w czasie ciąży, nie wykazano różnic w masie urodzeniowej, częstości występowania wad wrodzonych, zgonów okołoporodowych ani niskiej punktacji w skali Apgar.