Azénosertib dans le carcinome séreux utérin : étude sur les biomarqueurs

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un carcinome séreux utérin récurrent ou persistant confirmé histologiquement ou cytologiquement. Aux fins de cette étude, les carcinomes utérins (à l'exception des carcinosarcomes) qui ont une composante considérée comme séreuse seront considérés comme un carcinome séreux utérin.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision selon les critères RECIST 1.1. Voir la section 12 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les participants doivent avoir déjà suivi un schéma de chimiothérapie à base de platine pour la prise en charge du carcinome séreux utérin avancé ou métastatique. Les participants atteints d'une maladie à un stade précoce qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante à base de platine sont également éligibles s'ils récidivent dans les 12 mois suivant leur traitement adjuvant. La chimiothérapie administrée uniquement en association avec une RT primaire en tant que radiosensibilisant ne doit pas être considérée comme un régime systémique. Il n'y a aucune restriction quant au nombre de lignes de thérapie antérieures qu'un participant peut avoir déjà reçues. De plus, les participants doivent avoir un statut tumoral MSI ou ROR connu et les participants atteints de tumeurs à MSI élevé ou déficientes en ROR doivent avoir déjà reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire PD1 ou PD-L1 ou être considérés comme non candidats au traitement immunitaire. thérapie par points de contrôle.
• Âge 18 ans ou plus. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'azénosertib chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2 (voir l'annexe A)

• Les participants doivent remplir les fonctions suivantes des organes et de la moelle osseuse, telles que définies ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • hémoglobine ≥9 g/dL (doit s'être écoulé au moins 2 semaines depuis toute transfusion sanguine)
  • plaquettes ≥100 000/mcL

  • bilirubine totale ≤ limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ou

    ≤ 1,5x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques ou un syndrome de Gilbert bien documenté

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN institutionnelle ou ≤5 × LSN institutionnelle chez les patients présentant des métastases hépatiques
  • créatinine ≤ 1,5x LSN institutionnelle ou ClCr estimée ≥ 60 mL/min
• Volonté de divulguer des tissus d'archives à des fins de recherche.
• Maladie biopsiable dans une lésion qui n'est pas utilisée comme lésion cible pour l'évaluation RECIST et prête à subir des biopsies avant et pendant le traitement.
• Les participants infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai. Cependant, les participants qui suivent un traitement antirétroviral comprenant de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles, étant donné le potentiel d'interaction avec l'azénosertib, qui est un substrat du CYP3A4.
• Les participants présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée par le SNC ne montre aucun signe de progression. Les participants présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ne sont éligibles que si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours des deux premiers cycles de thérapie. Les participants atteints d'une maladie leptoméningée connue ne sont pas éligibles.
• Les participants présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les effets de l'azénosertib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant reçu une chimiothérapie, une radiothérapie ou un traitement expérimental dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant la première dose d'azénosertib. Les participants peuvent ne pas avoir reçu d'hormonothérapie dans les 2 semaines suivant la première dose d'azénosertib.
• Les participants qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur administré plus de 3 semaines avant la première dose d'azénosertib (par exemple, présentent des toxicités résiduelles> Grade 1), à l'exception de l'alopécie.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux pour cette condition.
• Les participants peuvent ne pas avoir reçu au préalable un inhibiteur de point de contrôle du cycle cellulaire (par exemple, Chek1, Wee1 ou inhibition de l'ATR)
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle de l'azénosertib.
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles. Les listes de ces agents évoluant constamment, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/consentement éclairé, le participant sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre.

• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'azénosertib est un agent de la voie de réparation des dommages à l'ADN avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par azénosertib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par azénosertib.

  --Les femmes en âge de procréer (WoCBP) ne peuvent être incluses que si une contraception acceptable (voir Annexe C) est en place pendant deux semaines avant l'entrée à l'étude, pendant la durée du traitement avec le médicament à l'étude et pendant 5 fois la demi-vie du ZN- c3 + 6 mois après la dernière dose de ZN-c3. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser la méthode de contraception recommandée par le protocole dès le début de la période de sélection jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ZN-c3.

• Les participants ne doivent pas avoir subi d'interventions chirurgicales majeures dans les 28 jours suivant le début du traitement à l'étude ou des interventions chirurgicales mineures dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude. Le placement Port-a-Cath sera autorisé dans un délai de 7 jours après le début du traitement à l'étude.
• Les participants doivent être capables d'avaler des médicaments par voie orale et ne peuvent pas avoir de nausées et de vomissements réfractaires, avoir une sonde de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG), recevoir une nutrition parentérale totale (TPN) ou dépendre d'un soutien hydrique IV.
• Étant donné que la composition, la pharmacocinétique et le métabolisme de nombreux suppléments à base de plantes sont inconnus, l'utilisation concomitante de tous les suppléments à base de plantes est interdite pendant l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le cannabis, le millepertuis, le kava, l'éphédra [ma huang], ginkgo biloba, déhydroépiandrostérone [DHEA], yohimbe, palmier nain et ginseng). Les participants doivent arrêter les médicaments à base de plantes au moins 7 jours avant la première dose d'azénosertib.
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation des risques cliniques de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou supérieure.