Azenosertibe no carcinoma seroso uterino: estudo de biomarcadores

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter carcinoma seroso uterino recorrente ou persistente confirmado histologicamente ou citologicamente. Para fins deste estudo, os carcinomas uterinos (com exceção dos carcinossarcomas) que possuem qualquer componente considerado seroso serão considerados carcinoma seroso uterino.
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão pelos critérios RECIST 1.1. Consulte a Seção 12 para a avaliação de doenças mensuráveis.
• Os participantes devem ter tido um regime anterior de quimioterapia à base de platina para tratamento de carcinoma seroso uterino avançado ou metastático. Os participantes com doença em estágio inicial que receberam quimioterapia adjuvante à base de platina também são elegíveis se apresentarem recorrência dentro de 12 meses após a terapia adjuvante. A quimioterapia administrada apenas em conjunto com a RT primária como radiossensibilizador não deve contar como regime sistêmico. Não há restrição quanto ao número de linhas anteriores de terapia que um participante pode ter recebido anteriormente. Além disso, os participantes devem ter um status tumoral conhecido de MSI ou MMR e os participantes com tumores com alto MSI ou deficientes em MMR já devem ter recebido terapia anterior com um inibidor do ponto de verificação imunológico PD1 ou PD-L1 ou ser considerados não candidatos a tratamento imunológico. terapia de ponto de verificação.
• Idade 18 anos ou mais. Como não há dados disponíveis sobre dosagem ou eventos adversos sobre o uso de azenosertibe em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
• Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2 (ver Apêndice A)

• Os participantes devem cumprir as seguintes funções de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/mcL
  • hemoglobina ≥9 g/dL (deve ter passado pelo menos 2 semanas desde qualquer transfusão de sangue)
  • plaquetas ≥100.000/mcL

  • bilirrubina total ≤ limite superior institucional do normal (LSN) ou

    ≤1,5x LSN em pacientes com metástases hepáticas ou síndrome de Gilbert bem documentada

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN institucional ou ≤5 × LSN institucional em pacientes com metástases hepáticas
  • creatinina ≤ 1,5x LSN institucional ou CrCl estimada ≥ 60 mL/min
• Disposição para liberar tecido de arquivo para fins de pesquisa.
• Doença biopsiável em uma lesão que não está sendo utilizada como lesão alvo para avaliação RECIST e disposta a ser submetida a biópsias pré e durante o tratamento.
• Participantes infectados pelo HIV em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo. No entanto, os participantes que estão em terapia antirretroviral que inclui inibidores fortes ou indutores do CYP3A4 não são elegíveis, dado o potencial de interação com o azenosertib, que é um substrato do CYP3A4.
• Os participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se as imagens cerebrais de acompanhamento após a terapia dirigida ao SNC não mostrarem evidência de progressão. Os participantes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) são elegíveis apenas se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante os dois primeiros ciclos de terapia. Participantes com doença leptomeníngea conhecida não são elegíveis.
• Participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este ensaio.
• Os efeitos do azenosertib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia, radioterapia ou terapia experimental nas 3 semanas (6 semanas para nitrosoureias ou mitomicina C) antes da primeira dose de azenosertib. Os participantes podem não ter recebido terapia hormonal nas 2 semanas após a primeira dose de azenosertibe.
• Participantes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticâncer anterior administrada mais de 3 semanas antes da primeira dose de azenosertibe (por exemplo, apresentam toxicidades residuais > Grau 1), com exceção de alopecia.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação para esta condição.
• Os participantes podem não ter recebido anteriormente um inibidor do ponto de verificação do ciclo celular (por exemplo, inibição de Chek1, Wee1 ou ATR)
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao azenosertib.
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 não são elegíveis. Dado que as listas destes agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica frequentemente atualizada. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento sem receita.

• As mulheres grávidas estão excluídas deste estudo porque o azenosertibe é um agente da via de reparo de danos ao DNA com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Dado que existe um risco desconhecido, mas potencial, de acontecimentos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com azenosertib, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com azenosertib.

  --Mulheres com potencial para engravidar (WoCBP) podem ser incluídas apenas se houver contracepção aceitável (ver Apêndice C) por duas semanas antes da entrada no estudo, durante o tratamento com o medicamento do estudo e por 5x meia-vida de ZN- c3 + 6 meses após a última dose de ZN-c3. Indivíduos do sexo feminino sexualmente ativos com potencial para engravidar devem concordar em usar o método contraceptivo recomendado pelo protocolo desde o início do período de triagem até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo ZN-c3.

• Os participantes não devem ter sido submetidos a procedimentos cirúrgicos importantes dentro de 28 dias após o início do tratamento do estudo ou a procedimentos cirúrgicos menores dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo. A colocação de Port-a-cath será permitida dentro de uma janela de 7 dias após o início do tratamento do estudo.
• Os participantes devem ser capazes de engolir medicamentos orais e não podem ter náuseas e vômitos refratários, ter um tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG), estar recebendo nutrição parenteral total (TPN) ou ser dependentes de suporte de fluidos intravenosos.
• Como a composição, farmacocinética e metabolismo de muitos suplementos fitoterápicos são desconhecidos, o uso simultâneo de todos os suplementos fitoterápicos é proibido durante o estudo (incluindo, entre outros, cannabis, erva de São João, kava, éfedra [ma huang], ginkgo biloba, desidroepiandrosterona [DHEA], ioimba, Saw Palmetto e ginseng). Os participantes devem interromper os medicamentos fitoterápicos pelo menos 7 dias antes da primeira dose de azenosertibe.
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser da classe 2B ou melhor.