Azenosertib en el carcinoma seroso uterino: estudio de biomarcadores

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener carcinoma seroso uterino recurrente o persistente confirmado histológicamente o citológicamente. Para los fines de este estudio, los carcinomas uterinos (a excepción de los carcinosarcomas) que tengan algún componente que se considere seroso se considerarán carcinoma seroso uterino.
• Los participantes deben tener una enfermedad mensurable, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión según los criterios RECIST 1.1. Consulte la Sección 12 para la evaluación de enfermedades mensurables.
• Los participantes deben haber recibido un régimen de quimioterapia previo a base de platino para el tratamiento del carcinoma seroso uterino avanzado o metastásico. Los participantes con enfermedad en etapa temprana que recibieron quimioterapia adyuvante basada en platino también son elegibles si recurren dentro de los 12 meses posteriores a su terapia adyuvante. La quimioterapia administrada únicamente junto con RT primaria como radiosensibilizador no debe contarse como régimen sistémico. No hay restricciones en la cantidad de líneas de terapia anteriores que un participante puede haber recibido anteriormente. Además, los participantes deben tener un estado tumoral conocido de MSI o MMR y aquellos participantes con tumores con MSI alto o deficiente en MMR ya deben haber recibido terapia previa con un inhibidor del punto de control inmunológico PD1 o PD-L1 o se debe considerar que no son candidatos para recibir tratamiento inmunológico. Terapia de puntos de control.
• Edad 18 años o más. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de azenosertib en participantes <18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG 0, 1 o 2 (consulte el Apéndice A)

• Los participantes deben cumplir con las siguientes funciones de órganos y médula tal como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • hemoglobina ≥9 g/dL (deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde cualquier transfusión de sangre)
  • plaquetas ≥100.000/mcL

  • bilirrubina total ≤ límite superior normal institucional (LSN) o

    ≤1,5x LSN en pacientes con metástasis hepáticas o síndrome de Gilbert bien documentado

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN institucional o ≤5 × LSN institucional en pacientes con metástasis hepáticas
  • creatinina ≤ 1,5 veces el LSN institucional o CrCl estimado ≥ 60 ml/min
• Voluntad de liberar tejido de archivo con fines de investigación.
• Enfermedad biopsiable en una lesión que no se utiliza como lesión objetivo para la evaluación RECIST y que está dispuesta a someterse a biopsias antes y durante el tratamiento.
• Los participantes infectados por el VIH que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo. Sin embargo, los participantes que reciben terapia antirretroviral que incluye inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 no son elegibles, dada la posibilidad de interacción con azenosertib, que es un sustrato de CYP3A4.
• Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al SNC no muestran evidencia de progresión. Los participantes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) son elegibles solo si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y que es poco probable que se requiera durante los dos primeros ciclos de terapia. Los participantes con enfermedad leptomeníngea conocida no son elegibles.
• Los participantes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Se desconocen los efectos de azenosertib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia o terapia en investigación dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de la primera dosis de azenosertib. Es posible que los participantes no hayan recibido terapia hormonal dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de azenosertib.
• Participantes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa administrada más de 3 semanas antes de la primera dosis de azenosertib (p. ej., tienen toxicidades residuales > Grado 1) con excepción de alopecia.
• Participantes que estén recibiendo otros agentes en investigación para esta afección.
• Es posible que los participantes no hayan recibido previamente un inhibidor del punto de control del ciclo celular (p. ej., inhibición Chek1, Wee1 o ATR)
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a azenosertib.
• Los participantes que reciban medicamentos o sustancias que sean inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre.

• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque azenosertib es un agente de la vía de reparación del daño del ADN con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con azenosertib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con azenosertib.

  --Las mujeres en edad fértil (WoCBP) pueden incluirse solo si cuentan con un método anticonceptivo aceptable (consulte el Apéndice C) durante dos semanas antes del ingreso al estudio, durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio y durante 5 veces la vida media de ZN- c3 + 6 meses después de la última dosis de ZN-c3. Las mujeres sexualmente activas en edad fértil deben aceptar utilizar el método anticonceptivo recomendado por el protocolo desde el inicio del período de selección hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio ZN-c3.

• Los participantes no deben haberse sometido a procedimientos quirúrgicos mayores dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio ni a procedimientos quirúrgicos menores dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se permitirá la colocación de un catéter portátil dentro de un período de 7 días después de iniciar el tratamiento del estudio.
• Los participantes deben poder tragar medicamentos orales y no pueden tener náuseas y vómitos refractarios, tener una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG), estar recibiendo nutrición parenteral total (NPT) o depender de soporte de líquidos por vía intravenosa.
• Debido a que se desconocen la composición, la farmacocinética y el metabolismo de muchos suplementos a base de hierbas, se prohíbe el uso simultáneo de todos los suplementos a base de hierbas durante el estudio (incluidos, entre otros, cannabis, hierba de San Juan, kava, efedra [ma huang], ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, palma enana americana y ginseng). Los participantes deben suspender los medicamentos a base de hierbas al menos 7 días antes de la primera dosis de azenosertib.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor.