Azenosertib w raku surowiczym macicy: badanie biomarkerów

Kryteria przyjęcia:

• Uczestniczki muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzony nawracający lub przetrwały surowiczy rak macicy. Na potrzeby tego badania nowotwory macicy (z wyjątkiem mięsaków rakowych), które mają jakikolwiek składnik uważany za surowiczy, będą uważane za raka surowiczego macicy.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedna zmiana chorobowa, którą można dokładnie zmierzyć zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Aby zapoznać się z oceną mierzalnej choroby, patrz sekcja 12.
• Uczestniczki musiały wcześniej przejść jeden schemat chemioterapii na bazie platyny w celu leczenia zaawansowanego lub przerzutowego surowiczego raka macicy. Do badania kwalifikują się także uczestnicy we wczesnym stadium choroby, którzy otrzymali uzupełniającą chemioterapię opartą na platynie, jeśli wystąpi nawrót choroby w ciągu 12 miesięcy od leczenia uzupełniającego. Chemioterapii podawanej wyłącznie w połączeniu z pierwotną RT jako środek uwrażliwiający na promieniowanie nie należy liczyć jako schematu leczenia ogólnoustrojowego. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii terapii, które uczestnik mógł wcześniej otrzymać. Ponadto uczestnicy muszą mieć znany status MSI lub MMR guza, a uczestnicy z guzami o wysokim wskaźniku MSI lub z niedoborem MMR muszą już przejść wcześniejszą terapię inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego PD1 lub PD-L1 lub zostać uznani za niekwalifikujących się do leczenia immunologicznego. Terapia punktów kontrolnych.
• Wiek 18 lat lub więcej. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych stosowania azenosertybu u uczestników w wieku <18 lat, z tego badania wyłączono dzieci.
• Stan sprawności ECOG 0, 1 lub 2 (patrz dodatek A)

• Uczestnicy muszą spełniać następujące funkcje narządów i szpiku określone poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/mcL
  • hemoglobina ≥9 g/dl (od jakiejkolwiek transfuzji krwi muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie)
  • płytki krwi ≥100 000/mcL

  • bilirubina całkowita ≤ górna granica normy mieszcząca się w placówce (GGN) lub

    ≤1,5x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × GGN w placówce lub ≤5 × GGN w placówce u pacjentów z przerzutami do wątroby
  • kreatynina ≤ 1,5 x ULN instytucji lub szacowany CrCl ≥ 60 ml/min
• Chęć udostępnienia tkanki archiwalnej do celów badawczych.
• Choroba podlegająca biopsji w zmianie, która nie jest wykorzystywana jako zmiana docelowa do oceny RECIST i która chce zostać poddana biopsjom przed i w trakcie leczenia.
• Do badania kwalifikują się uczestnicy zakażeni wirusem HIV, którzy otrzymują skuteczną terapię przeciwretrowirusową z niewykrywalnym wiremią w ciągu 6 miesięcy. Jednakże uczestnicy przyjmujący terapię przeciwretrowirusową obejmującą silne inhibitory lub induktory CYP3A4 nie kwalifikują się do udziału, biorąc pod uwagę możliwość interakcji z azenosertibem, który jest substratem CYP3A4.
• Do badania kwalifikują się uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po terapii ukierunkowanej na OUN nie wykazują dowodów na progresję. Uczestnicy z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywnymi przerzutami do mózgu) kwalifikują się tylko wtedy, gdy lekarz prowadzący uzna, że ​​natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, że będzie wymagane w ciągu pierwszych dwóch cykli terapii. Uczestnicy ze stwierdzoną chorobą opon mózgowo-rdzeniowych nie kwalifikują się.
• Do badania kwalifikują się uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.
• Nie jest znany wpływ azenosertybu na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas jego udziału. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, radioterapię lub terapię eksperymentalną w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed pierwszą dawką azenosertybu. Uczestnicy mogli nie stosować terapii hormonalnej w ciągu 2 tygodni od przyjęcia pierwszej dawki azenosertybu.
• Uczestnicy, którzy nie ustąpili po zdarzeniach niepożądanych w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej podawanej dłużej niż 3 tygodnie przed pierwszą dawką azenosertybu (np. u których toksyczność resztkowa > stopnia 1), z wyjątkiem łysienia.
• Uczestnicy, którzy otrzymują jakiekolwiek inne środki lecznicze w związku z tą chorobą.
• Uczestnicy mogli nie otrzymać wcześniej inhibitora punktu kontrolnego cyklu komórkowego (np. hamowania Chek1, Wee1 lub ATR).
• Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do azenosertybu.
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje będące silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 nie kwalifikują się. Ponieważ wykazy tych środków stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej literatury medycznej. W ramach procedur rejestracji/świadomej zgody uczestnik zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co zrobić, jeśli konieczne będzie przepisanie mu nowych leków lub jeśli uczestnik rozważa zastosowanie nowego leku dostępnego bez recepty.

• Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ azenosertib jest czynnikiem szlaku naprawy uszkodzeń DNA o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki azenosertybem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona azenosertybem.

  --Kobiety w wieku rozrodczym (WoCBP) można włączyć do badania tylko wtedy, gdy stosowano akceptowalną antykoncepcję (patrz Załącznik C) przez dwa tygodnie przed włączeniem do badania, przez czas trwania leczenia badanym lekiem i przez 5-krotny okres półtrwania ZN- c3 + 6 miesięcy od ostatniej dawki ZN-c3. Aktywne seksualnie uczestniczki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie metody antykoncepcji zalecanej w protokole od początku okresu przesiewowego do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku ZN-c3.

• Uczestnicy nie mogli przejść poważnych zabiegów chirurgicznych w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem ani drobnych zabiegów chirurgicznych w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem. Umieszczenie portu-cath będzie dozwolone w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem.
• Uczestnicy muszą być w stanie połykać leki doustne i nie mogą mieć opornych na leczenie nudności i wymiotów, mieć rurkę przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG), otrzymywać całkowite żywienie pozajelitowe (TPN) ani być zależni od dożylnego podawania płynów.
• Ponieważ skład, PK i metabolizm wielu suplementów ziołowych są nieznane, podczas badania zabronione jest jednoczesne stosowanie wszystkich suplementów ziołowych (w tym między innymi konopi indyjskich, dziurawca zwyczajnego, kavy, efedryny [ma huang], miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron [DHEA], johimba, palma sabalowa i żeń-szeń). Uczestnicy powinni przerwać przyjmowanie leków ziołowych co najmniej 7 dni przed przyjęciem pierwszej dawki azenosertybu.
• U pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami, bądź też leczeniem środkami kardiotoksycznymi w wywiadzie, należy przeprowadzić kliniczną ocenę ryzyka czynności serca, stosując klasyfikację funkcjonalną New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni mieć klasę 2B lub wyższą.