Azenosertib nel carcinoma sieroso uterino: studio sui biomarcatori

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere carcinoma sieroso uterino ricorrente o persistente confermato istologicamente o citologicamente. Ai fini di questo studio, i carcinomi uterini (ad eccezione dei carcinosarcomi) che presentano qualsiasi componente considerata sierosa saranno considerati carcinomi sierosi uterini.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente secondo i criteri RECIST 1.1. Vedere la Sezione 12 per la valutazione della malattia misurabile.
• I partecipanti dovevano aver avuto un precedente regime chemioterapico a base di platino per la gestione del carcinoma sieroso uterino avanzato o metastatico. Sono idonei anche i partecipanti con malattia in stadio iniziale che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante a base di platino se recidivano entro 12 mesi dalla terapia adiuvante. La chemioterapia somministrata solo in combinazione con la RT primaria come radiosensibilizzante non dovrebbe essere considerata un regime sistemico. Non vi è alcuna restrizione al numero di linee terapeutiche precedenti che un partecipante potrebbe aver ricevuto in precedenza. Inoltre, i partecipanti devono avere uno stato noto di MSI o MMR del tumore e i partecipanti con tumori con MSI elevato o con deficit di MMR devono aver già ricevuto una terapia precedente con un inibitore del checkpoint immunitario PD1 o PD-L1 o essere considerati non candidati per il trattamento immunitario. terapia del checkpoint.
• Età 18 anni o più. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso di azenosertib nei partecipanti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono stati esclusi da questo studio.
• Performance status ECOG 0, 1 o 2 (vedere Appendice A)

• I partecipanti devono soddisfare la seguente funzione di organi e midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1500/μL
  • emoglobina ≥ 9 g/dl (devono essere trascorse almeno 2 settimane da qualsiasi trasfusione di sangue)
  • piastrine ≥100.000/μL

  • bilirubina totale ≤ limite superiore normale istituzionale (ULN) o

    ≤1,5x ULN in pazienti con metastasi epatiche o sindrome di Gilbert ben documentata

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN istituzionale o ≤5 × ULN istituzionale in pazienti con metastasi epatiche
  • creatinina ≤ 1,5 volte l'ULN istituzionale o CrCl stimata ≥ 60 ml/min
• Disponibilità a rilasciare tessuti d'archivio per scopi di ricerca.
• Malattia biopsiabile in una lesione che non viene utilizzata come lesione target per la valutazione RECIST e disposta a sottoporsi a biopsie pre e durante il trattamento.
• I partecipanti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio. Tuttavia, i partecipanti che sono in terapia antiretrovirale che comprende forti inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei, data la potenziale interazione con azenosertib, che è un substrato del CYP3A4.
• I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale non mostra evidenza di progressione. I partecipanti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) sono idonei solo se il medico curante stabilisce che non è necessario un trattamento immediato specifico per il sistema nervoso centrale ed è improbabile che sia necessario durante i primi due cicli di terapia. I partecipanti con malattia leptomeningea nota non sono idonei.
• Sono idonei a partecipare a questo studio i partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.
• Gli effetti di azenosertib sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia, radioterapia o terapia sperimentale entro 3 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima della prima dose di azenosertib. I partecipanti potrebbero non aver ricevuto terapia ormonale entro 2 settimane dalla prima dose di azenosertib.
• Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale somministrata più di 3 settimane prima della prima dose di azenosertib (ad esempio, presentano tossicità residue > Grado 1) ad eccezione dell'alopecia.
• Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali per questa condizione.
• I partecipanti potrebbero non aver ricevuto in precedenza un inibitore del checkpoint del ciclo cellulare (ad esempio, Chek1, Wee1 o inibizione ATR)
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile ad azenosertib.
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico frequentemente aggiornato. Come parte delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo medicinale da banco.

• Le donne incinte sono state escluse da questo studio perché azenosertib è un agente della via di riparazione del danno al DNA con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con azenosertib, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con azenosertib.

  --Le donne in età fertile (WoCBP) possono essere incluse solo se è in vigore una contraccezione accettabile (vedere Appendice C) per due settimane prima dell'ingresso nello studio, per la durata del trattamento con il farmaco in studio e per 5 volte l'emivita di ZN- c3 + 6 mesi dopo l'ultima dose di ZN-c3. I soggetti di sesso femminile sessualmente attivi e potenzialmente fertili devono accettare di utilizzare il metodo contraccettivo raccomandato dal protocollo dall'inizio del periodo di screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio ZN-c3.

• I partecipanti non devono essere stati sottoposti a interventi chirurgici maggiori entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o a interventi chirurgici minori entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio. Il posizionamento Port-a-Cath sarà consentito entro un periodo di 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio.
• I partecipanti devono essere in grado di ingoiare farmaci per via orale e non possono avere nausea e vomito refrattari, avere un tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG), ricevere nutrizione parenterale totale (TPN) o dipendere dal supporto di liquidi IV.
• Poiché la composizione, la farmacocinetica e il metabolismo di molti integratori a base di erbe sono sconosciuti, durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti gli integratori a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, cannabis, erba di San Giovanni, kava, efedra [ma huang], ginkgo biloba, deidroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto e ginseng). I partecipanti devono interrompere i farmaci a base di erbe almeno 7 giorni prima della prima dose di azenosertib.
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero essere sottoposti a una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore.