Azenosertib i livmorserøst karsinom: biomarkørstudie

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende eller vedvarende serøst livmorkarsinom. For formålet med denne studien vil livmorkarsinomer (med unntak av karsinosarkomer) som har en hvilken som helst komponent som anses som serøs, anses som et serøst livmorkarsinom.
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i henhold til RECIST 1.1-kriterier. Se avsnitt 12 for vurdering av målbar sykdom.
• Deltakerne må ha hatt ett tidligere platinabasert kjemoterapiregime for behandling av avansert eller metastatisk serøst livmorkarsinom. Deltakere med sykdom i tidlig stadium som fikk adjuvant platinabasert kjemoterapi er også kvalifisert hvis de kommer tilbake innen 12 måneder etter adjuvant behandling. Kjemoterapi gitt kun i forbindelse med primær RT som strålesensibiliserende middel bør ikke telle som et systemisk regime. Det er ingen begrensning på antall tidligere behandlingslinjer en deltaker tidligere kan ha mottatt. I tillegg må deltakerne ha en kjent tumor MSI- eller MMR-status, og de deltakerne med MSI-høye eller MMR-mangelfulle svulster må allerede ha mottatt tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-immunkontrollpunkthemmer eller anses ikke å være en kandidat for immunforsvar. sjekkpunktterapi.
• Alder 18 år eller eldre. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av azenosertib hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG ytelsesstatus 0, 1 eller 2 (se vedlegg A)

• Deltakere må oppfylle følgende organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • hemoglobin ≥9 g/dL (må være minst 2 uker siden noen blodoverføring)
  • blodplater ≥100 000/mcL

  • total bilirubin ≤ institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller

    ≤1,5x ULN hos pasienter med levermetastaser eller godt dokumentert Gilberts syndrom

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institusjonell ULN eller ≤5 × institusjonell ULN hos pasienter med levermetastaser
  • kreatinin ≤ 1,5x institusjonell ULN eller estimert CrCl≥ 60 mL/min.
• Vilje til å frigi arkivvev til forskningsformål.
• Biopsierbar sykdom i en lesjon som ikke blir brukt som mållesjon for RECIST-vurdering og villig til å gjennomgå biopsier før og under behandling.
• HIV-infiserte deltakere på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien. Deltakere som er på antiretroviral behandling som inkluderer sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 er imidlertid ikke kvalifisert, gitt muligheten for interaksjon med azenosertib, som er et CYP3A4-substrat.
• Deltakere med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter CNS-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon. Deltakere med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) er kun kvalifisert hvis den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av de to første syklusene av behandlingen. Deltakere med kjent leptomeningeal sykdom er ikke kvalifisert.
• Deltakere med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
• Effekten av azenosertib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi, strålebehandling eller forsøksbehandling innen 3 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før første dose av azenosertib. Deltakerne kan ikke ha hatt hormonbehandling innen 2 uker etter den første dosen av azenosertib.
• Deltakere som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling administrert mer enn 3 uker før første dose av azenosertib (f.eks. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler for denne tilstanden.
• Det kan hende at deltakerne ikke har mottatt en cellesykluskontrollpunkthemmer (f.eks. Chek1-, Wee1- eller ATR-hemming)
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som azenosertib.
• Deltakere som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 er ikke kvalifisert. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for påmelding/informert samtykke vil deltakeren bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis deltakeren vurderer et nytt reseptfritt legemiddel.

• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi azenosertib er et DNA-skadereparasjonsmiddel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med azenosertib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med azenosertib.

  --Kvinner i fertil alder (WoCBP) kan bare inkluderes hvis akseptabel prevensjon (se vedlegg C) er på plass i to uker før studiestart, for varigheten av behandlingen med studiemedisinen og i 5x halveringstider for ZN- c3 + 6 måneder etter siste dose av ZN-c3. Seksuelt aktive kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må godta å bruke protokollanbefalt prevensjonsmetode fra starten av screeningsperioden til 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet ZN-c3.

• Deltakerne må ikke ha gjennomgått større kirurgiske inngrep innen 28 dager etter påbegynt studiebehandling eller mindre kirurgiske inngrep innen 7 dager etter påbegynt studiebehandling. Port-a-cath-plassering vil bli tillatt innen et 7 dagers vindu etter start av studiebehandling.
• Deltakerne må være i stand til å svelge orale medisiner og kan ikke ha refraktær kvalme og oppkast, ha en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde, motta total parenteral ernæring (TPN), eller være avhengig av IV væskestøtte.
• Fordi sammensetningen, PK og metabolismen til mange urtetilskudd er ukjent, er samtidig bruk av alle urtetilskudd forbudt under studien (inkludert, men ikke begrenset til, cannabis, johannesurt, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sagpalmetto og ginseng). Deltakerne bør slutte med urtemedisiner minst 7 dager før første dose av azenosertib.
• Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre.