Azenosertib vid serös livmoderkarcinom: Biomarkörstudie

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat återkommande eller ihållande seröst livmoderkarcinom. För syftet med denna studie kommer livmoderkarcinom (med undantag för karcinosarkom) som har någon komponent som anses vara serös att betraktas som ett seröst livmoderkarcinom.
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt enligt RECIST 1.1-kriterier. Se avsnitt 12 för bedömning av mätbar sjukdom.
• Deltagarna måste ha haft en tidigare platinabaserad kemoterapiregim för hantering av avancerad eller metastaserande serös livmoderkarcinom. Deltagare med sjukdom i tidigt stadium som fått adjuvant platinabaserad kemoterapi är också berättigade om de återkommer inom 12 månader efter sin adjuvanta terapi. Kemoterapi administrerad endast i samband med primär RT som strålsensibiliserande ska inte räknas som en systemisk regim. Det finns ingen begränsning på antalet tidigare behandlingslinjer som en deltagare tidigare kan ha fått. Dessutom måste deltagare ha en känd tumör-MSI- eller MMR-status och de deltagare med MSI-hög eller MMR-brist tumörer måste redan ha fått tidigare behandling med en PD1- eller PD-L1-immunkontrollpunktshämmare eller anses inte vara en kandidat för immunförsvar. kontrollpunktsterapi.
• Ålder 18 år eller äldre. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av azenosertib hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie.
• ECOG-prestandastatus 0, 1 eller 2 (se bilaga A)

• Deltagare måste uppfylla följande organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut neutrofilantal ≥1500/mcL
  • hemoglobin ≥9 g/dL (måste vara minst 2 veckor sedan någon blodtransfusion)
  • trombocyter ≥100 000/mcL

  • total bilirubin ≤ institutionell övre normalgräns (ULN) eller

    ≤1,5x ULN hos patienter med levermetastaser eller väldokumenterat Gilberts syndrom

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionell ULN eller ≤5 × institutionell ULN hos patienter med levermetastaser
  • kreatinin ≤ 1,5x institutionell ULN eller uppskattad CrCl≥ 60 mL/min
• Vilja att frigöra arkivvävnad för forskningsändamål.
• Biopsierbar sjukdom i en lesion som inte används som målskada för RECIST-bedömning och som är villig att genomgå biopsier före och under behandling.
• HIV-infekterade deltagare på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie. Deltagare som går på antiretroviral behandling som inkluderar starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 är dock inte berättigade, med tanke på potentialen för interaktion med azenosertib, som är ett CYP3A4-substrat.
• Deltagare med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter CNS-riktad terapi inte visar några tecken på progression. Deltagare med nya eller progressiva hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) är berättigade endast om den behandlande läkaren fastställer att omedelbar CNS-specifik behandling inte krävs och sannolikt inte kommer att krävas under de två första behandlingscyklerna. Deltagare med känd leptomeningeal sjukdom är inte berättigade.
• Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.
• Effekterna av azenosertib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har haft kemoterapi, strålbehandling eller undersökningsterapi inom 3 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) före första dosen av azenosertib. Deltagarna kanske inte har fått hormonbehandling inom 2 veckor efter den första dosen av azenosertib.
• Deltagare som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anticancerterapi som administrerats mer än 3 veckor före den första dosen av azenosertib (t.ex. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsmedel för detta tillstånd.
• Deltagarna kanske inte tidigare har fått en cellcykelkontrollpunktshämmare (t.ex. Chek1-, Wee1- eller ATR-hämning)
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som azenosertib.
• Deltagare som får några mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte berättigade. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av förfarandena för inskrivning/informerat samtycke, kommer deltagaren att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om deltagaren överväger ett nytt receptfritt läkemedel.

• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom azenosertib är ett medel som kan reparera DNA-skador med risk för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med azenosertib, bör amningen avbrytas om modern behandlas med azenosertib.

  --Kvinnor i fertil ålder (WoCBP) får endast inkluderas om acceptabel preventivmedel (se bilaga C) finns på plats i två veckor innan studiestart, under hela behandlingen med studieläkemedlet och under 5x halveringstider för ZN- c3 + 6 månader efter den sista dosen av ZN-c3. Sexuellt aktiva kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda protokollrekommenderad preventivmetod från början av screeningsperioden till 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet ZN-c3.

• Deltagarna får inte ha genomgått större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar efter påbörjad studiebehandling eller mindre kirurgiska ingrepp inom 7 dagar efter påbörjad studiebehandling. Port-a-cath-placering kommer att tillåtas inom en 7-dagarsperiod efter påbörjad studiebehandling.
• Deltagarna måste kunna svälja oral medicin och får inte ha refraktärt illamående och kräkningar, ha en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sond, få total parenteral nutrition (TPN) eller vara beroende av IV-vätskestöd.
• Eftersom sammansättningen, PK och metabolismen av många växtbaserade kosttillskott är okända, är samtidig användning av alla växtbaserade kosttillskott förbjuden under studien (inklusive, men inte begränsat till, cannabis, johannesört, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sågpalmetto och ginseng). Deltagarna bör sluta med växtbaserade läkemedel minst 7 dagar före första dosen av azenosertib.
• Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till denna prövning bör patienter vara klass 2B eller bättre.