Азеносертиб при серозной карциноме матки: исследование биомаркеров

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный рецидивирующий или персистирующий серозный рак матки. Для целей настоящего исследования карциномы матки (за исключением карциносарком), которые имеют какой-либо компонент, считающийся серозным, будут считаться серозной карциномой матки.
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить в соответствии с критериями RECIST 1.1. См. раздел 12 для оценки измеримого заболевания.
• Участники должны были ранее пройти один курс химиотерапии на основе платины для лечения распространенной или метастатической серозной карциномы матки. Участники с ранней стадией заболевания, получившие адъювантную химиотерапию на основе платины, также имеют право на участие в программе, если у них рецидив в течение 12 месяцев после адъювантной терапии. Химиотерапия, назначаемая только в сочетании с первичной лучевой терапией в качестве радиосенсибилизатора, не должна считаться системной схемой. Нет ограничений на количество предыдущих линий терапии, которые участник мог ранее получить. Кроме того, участники должны иметь известный статус опухоли MSI или MMR, а участники с опухолями с высоким MSI или дефицитом MMR должны уже получать предшествующую терапию ингибиторами иммунных контрольных точек PD1 или PD-L1 или не считаться кандидатами на иммунную терапию. контрольно-пропускная терапия.
• Возраст 18 лет и старше. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах при применении азеносертиба у участников <18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус производительности ECOG 0, 1 или 2 (см. Приложение A)

• Участники должны соответствовать следующим функциям органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • гемоглобин ≥9 г/дл (должно пройти не менее 2 недель после переливания крови)
  • тромбоциты ≥100 000/мкл

  • общий билирубин ≤ институциональная верхняя граница нормы (ВГН) или

    <1,5 раза выше верхней границы нормы у пациентов с метастазами в печени или хорошо документированным синдромом Жильбера.

  • АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤3 × институциональная ВГН или ≤5 × институциональная ВГН у пациентов с метастазами в печени
  • креатинин ≤ 1,5 раза выше ВГН учреждения или расчетный CrCl≥ 60 мл/мин
• Готовность предоставить архивные материалы для исследовательских целей.
• Заболевание, поддающееся биопсии, в очаге поражения, которое не используется в качестве целевого поражения для оценки RECIST и готово пройти биопсию до и во время лечения.
• В этом исследовании имеют право участвовать ВИЧ-инфицированные участники, получающие эффективную антиретровирусную терапию, с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев. Однако участники, получающие антиретровирусную терапию, включающую сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4, не имеют права участвовать, учитывая возможность взаимодействия с азеносертибом, который является субстратом CYP3A4.
• Участники с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на ЦНС, не показывает признаков прогрессирования. Участники с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) имеют право на участие только в том случае, если лечащий врач определит, что немедленное лечение, специфичное для ЦНС, не требуется и вряд ли потребуется в течение первых двух циклов терапии. Участники с известным лептоменингеальным заболеванием не имеют права на участие.
• В этом исследовании имеют право участвовать участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным заболеванием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
• Влияние азеносертиба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в нем. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Участники, прошедшие химиотерапию, лучевую терапию или исследуемую терапию в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина C) до приема первой дозы азеносертиба. Участники могли не проходить гормональную терапию в течение 2 недель после приема первой дозы азеносертиба.
• Участники, которые не выздоровели от нежелательных явлений, вызванных предшествующей противораковой терапией, назначенной более чем за 3 недели до первой дозы азеносертиба (например, имеют остаточную токсичность > степени 1), за исключением алопеции.
• Участники, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты для лечения этого заболевания.
• Участники, возможно, не получали ранее ингибитор контрольной точки клеточного цикла (например, ингибирование Chek1, Wee1 или ATR).
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с азеносертибом.
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не имеют права на участие. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемым медицинским справочникам. В рамках процедур регистрации/информированного согласия участник будет проинформирован о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо прописать новые лекарства или если участник рассматривает возможность приема нового лекарства, отпускаемого без рецепта.

• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку азеносертиб является агентом пути восстановления повреждений ДНК, обладающим потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери азеносертибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится азеносертибом.

  --Женщины детородного возраста (WoCBP) могут быть включены только в том случае, если приемлемые методы контрацепции (см. Приложение C) применяются в течение двух недель до включения в исследование, на время лечения исследуемым препаратом и в течение 5-кратного периода полувыведения ZN-. с3 + 6 месяцев после последней дозы ZN-c3. Сексуально активные женщины детородного возраста должны согласиться использовать рекомендованный протоколом метод контрацепции с начала периода скрининга до истечения 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата ZN-c3.

• Участники не должны подвергаться серьезным хирургическим процедурам в течение 28 дней после начала исследуемого лечения или малым хирургическим процедурам в течение 7 дней после начала исследуемого лечения. Установка порт-катетрии будет разрешена в течение 7 дней после начала исследуемого лечения.
• Участники должны иметь возможность глотать пероральные препараты и не иметь рефрактерной тошноты и рвоты, иметь чрескожную эндоскопическую гастростомию (ЧЭГ), получать полное парентеральное питание (ППП) или зависеть от внутривенной жидкостной поддержки.
• Поскольку состав, фармакокинетика и метаболизм многих растительных добавок неизвестны, во время исследования запрещено одновременное использование всех растительных добавок (включая, помимо прочего, каннабис, зверобой, каву, эфедру [ма хуанг], гинкго билоба, дегидроэпиандростерон [ДГЭА], йохимбе, пальметто и женьшень). Участникам следует прекратить прием растительных препаратов по крайней мере за 7 дней до приема первой дозы азеносертиба.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами заболеваний сердца или лечением кардиотоксическими агентами в анамнезе должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.