Azenosertib bij sereus carcinoom van de baarmoeder: biomarkeronderzoek

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend of persistent sereus baarmoedercarcinoom hebben. Voor de doeleinden van dit onderzoek zullen baarmoedercarcinomen (met uitzondering van carcinosarcomen) die een component hebben die als sereus wordt beschouwd, als een sereus baarmoedercarcinoom worden beschouwd.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten volgens de RECIST 1.1-criteria. Zie rubriek 12 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Deelnemers moeten één eerdere chemotherapie op basis van platina hebben gehad voor de behandeling van gevorderd of gemetastaseerd sereus baarmoedercarcinoom. Deelnemers met een vroeg stadium van de ziekte die adjuvante, op platina gebaseerde chemotherapie hebben gekregen, komen ook in aanmerking als zij binnen 12 maanden na hun adjuvante therapie terugkeren. Chemotherapie die alleen wordt toegediend in combinatie met primaire RT als radiosensitizer mag niet gelden als een systemisch regime. Er is geen beperking op het aantal eerdere therapielijnen dat een deelnemer eerder heeft ontvangen. Bovendien moeten deelnemers een bekende tumor-MSI- of MMR-status hebben en moeten deelnemers met MSI-hoge of MMR-deficiënte tumoren al eerder therapie hebben gekregen met een PD1- of PD-L1-immuuncontrolepuntremmer, anders worden ze geacht geen kandidaat te zijn voor immuuntherapie. checkpoint-therapie.
• Leeftijd 18 jaar of ouder. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van azenosertib bij deelnemers <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• ECOG-prestatiestatus 0, 1 of 2 (zie bijlage A)

• Deelnemers moeten voldoen aan de volgende orgaan- en beenmergfunctie, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥1500/mcL
  • hemoglobine ≥9 g/dl (minimaal 2 weken na elke bloedtransfusie)
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl

  • totaal bilirubine ≤ institutionele bovengrens van normaal (ULN) of

    ≤1,5x ULN bij patiënten met levermetastasen of goed gedocumenteerd Gilbert-syndroom

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionele ULN of ≤5 × institutionele ULN bij patiënten met levermetastasen
  • creatinine ≤ 1,5x institutionele ULN of geschatte CrCl ≥ 60 ml/min
• Bereidheid om archiefmateriaal vrij te geven voor onderzoeksdoeleinden.
• Biopsieerbare ziekte in een laesie die niet wordt gebruikt als de doellaesie voor RECIST-beoordeling en die bereid is biopsieën vóór en tijdens de behandeling te ondergaan.
• Met HIV geïnfecteerde deelnemers die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie krijgen en een niet-detecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking voor deze studie. Deelnemers die een antiretrovirale therapie ondergaan die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 bevat, komen echter niet in aanmerking, gezien de mogelijkheid van interactie met azenosertib, een CYP3A4-substraat.
• Deelnemers met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als vervolgbeeldvorming van de hersenen na CZS-gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont. Deelnemers met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) komen alleen in aanmerking als de behandelend arts bepaalt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk ook niet nodig zal zijn tijdens de eerste twee therapiecycli. Deelnemers met bekende leptomeningeale ziekte komen niet in aanmerking.
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek.
• De effecten van azenosertib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en gedurende de duur van de deelname aan de studie. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie, radiotherapie of onderzoekstherapie hebben gehad binnen 3 weken (6 weken voor nitrosoureums of mitomycine C) voorafgaand aan de eerste dosis azenosertib. Het is mogelijk dat deelnemers binnen 2 weken na de eerste dosis azenosertib geen hormonale therapie hebben gehad.
• Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie die meer dan 3 weken vóór de eerste dosis azenosertib zijn toegediend (hebben bijvoorbeeld resttoxiciteit > graad 1), met uitzondering van alopecia.
• Deelnemers die andere onderzoeksagentia voor deze aandoening krijgen.
• Het is mogelijk dat deelnemers niet eerder een controlepuntremmer voor de celcyclus hebben gekregen (bijvoorbeeld Chek1-, Wee1- of ATR-remming)
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als azenosertib.
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de inschrijvings-/geïnformeerde toestemmingsprocedures krijgt de deelnemer advies over het risico van interacties met andere middelen en wat hij moet doen als er nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuw vrij verkrijgbaar geneesmiddel overweegt.

• Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat azenosertib een middel is dat DNA-schade herstelt en mogelijk teratogene of abortieve effecten heeft. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met azenosertib, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met azenosertib.

  --Vrouwen die zwanger kunnen worden (WoCBP) mogen alleen worden opgenomen als aanvaardbare anticonceptie (zie bijlage C) aanwezig is gedurende twee weken vóór deelname aan het onderzoek, gedurende de duur van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 5x de halfwaardetijd van ZN- c3 + 6 maanden na de laatste dosis ZN-c3. Seksueel actieve vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van de door het protocol aanbevolen anticonceptiemethode vanaf het begin van de screeningperiode tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel ZN-c3.

• Deelnemers mogen geen grote chirurgische ingrepen hebben ondergaan binnen 28 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling, of kleine chirurgische ingrepen binnen 7 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling. Plaatsing van een port-a-cath is toegestaan ​​binnen een periode van zeven dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling.
• Deelnemers moeten orale medicatie kunnen slikken en mogen geen last hebben van refractaire misselijkheid en braken, een percutane endoscopische gastrostomie (PEG) buis hebben, totale parenterale voeding (TPN) ontvangen of afhankelijk zijn van IV-vloeistofondersteuning.
• Omdat de samenstelling, PK en metabolisme van veel kruidensupplementen onbekend zijn, is het gelijktijdige gebruik van alle kruidensupplementen tijdens het onderzoek verboden (inclusief maar niet beperkt tot cannabis, sint-janskruid, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, zaagpalmetto en ginseng). Deelnemers moeten ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis azenosertib stoppen met kruidenmedicatie.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van een hartaandoening, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan aan de hand van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om voor deze studie in aanmerking te komen, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn.