Azenosertib bei serösem Uteruskarzinom: Biomarker-Studie

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidivierendes oder persistierendes seröses Uteruskarzinom haben. Für die Zwecke dieser Studie werden Uteruskarzinome (mit Ausnahme von Karzinosarkomen), die einen Bestandteil aufweisen, der als serös gilt, als seröses Uteruskarzinom betrachtet.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit haben, definiert als mindestens eine Läsion, die gemäß den RECIST 1.1-Kriterien genau gemessen werden kann. Siehe Abschnitt 12 zur Bewertung messbarer Krankheiten.
• Die Teilnehmer müssen zuvor eine platinbasierte Chemotherapie zur Behandlung eines fortgeschrittenen oder metastasierten serösen Uteruskarzinoms erhalten haben. Teilnehmer mit einer Erkrankung im Frühstadium, die eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie erhalten haben, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt, wenn innerhalb von 12 Monaten nach ihrer adjuvanten Therapie ein erneutes Auftreten auftritt. Eine Chemotherapie, die nur in Verbindung mit einer primären RT als Radiosensibilisator verabreicht wird, sollte nicht als systemische Therapie gelten. Es gibt keine Beschränkung hinsichtlich der Anzahl der vorherigen Therapielinien, die ein Teilnehmer zuvor erhalten hat. Darüber hinaus müssen die Teilnehmer über einen bekannten Tumor-MSI- oder MMR-Status verfügen und Teilnehmer mit MSI-hohen oder MMR-defizienten Tumoren müssen bereits zuvor eine Therapie mit einem PD1- oder PD-L1-Immun-Checkpoint-Inhibitor erhalten haben, sonst gelten sie nicht als Immunkandidat Checkpoint-Therapie.
• Alter 18 Jahre oder älter. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von Azenosertib bei Teilnehmern unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2 (siehe Anhang A)

• Die Teilnehmer müssen die folgenden Organ- und Markfunktionen erfüllen, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥1500/mcL
  • Hämoglobin ≥9 g/dl (seit der Bluttransfusion müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein)
  • Blutplättchen ≥100.000/mcL

  • Gesamtbilirubin ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder

    ≤1,5x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutioneller ULN oder ≤5 × institutioneller ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
  • Kreatinin ≤ 1,5x institutioneller ULN oder geschätzter CrCl≥ 60 ml/min
• Bereitschaft, Archivgewebe für Forschungszwecke freizugeben.
• Biopsiefähige Erkrankung in einer Läsion, die nicht als Zielläsion für die RECIST-Bewertung verwendet wird und bereit ist, sich vor und während der Behandlung einer Biopsie zu unterziehen.
• An dieser Studie können HIV-infizierte Teilnehmer teilnehmen, die innerhalb von 6 Monaten eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und deren Viruslast nicht nachweisbar ist. Allerdings sind Teilnehmer, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 enthält, nicht teilnahmeberechtigt, da die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit Azenosertib, einem CYP3A4-Substrat, besteht.
• Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer ZNS-gesteuerten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt. Teilnehmer mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) sind nur teilnahmeberechtigt, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während der ersten beiden Therapiezyklen wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird. Teilnehmer mit bekannter leptomeningealer Erkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet.
• Die Auswirkungen von Azenosertib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor der ersten Dosis Azenosertib eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder Prüftherapie erhalten haben. Es kann sein, dass die Teilnehmer innerhalb von zwei Wochen nach der ersten Azenosertib-Dosis keine Hormontherapie erhalten haben.
• Teilnehmer, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer früheren Krebstherapie erholt haben, die mehr als 3 Wochen vor der ersten Azenosertib-Dosis verabreicht wurde (z. B. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie.
• Teilnehmer, die andere Prüfpräparate für diese Erkrankung erhalten.
• Die Teilnehmer haben möglicherweise zuvor keinen Zellzyklus-Checkpoint-Inhibitor erhalten (z. B. Chek1, Wee1 oder ATR-Inhibitor).
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Azenosertib zurückzuführen sind.
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Liste dieser Wirkstoffe ständig ändert, ist es wichtig, regelmäßig ein regelmäßig aktualisiertes medizinisches Nachschlagewerk zu konsultieren. Im Rahmen des Registrierungs-/Einwilligungsverfahrens wird der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Medikament in Betracht zieht.

• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Azenosertib ein Mittel zur Reparatur von DNA-Schäden mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Azenosertib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Azenosertib behandelt wird.

  --Frauen im gebärfähigen Alter (WoCBP) dürfen nur eingeschlossen werden, wenn zwei Wochen vor Studienbeginn, für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament und für die 5-fache Halbwertszeit von ZN eine akzeptable Empfängnisverhütung (siehe Anhang C) angewendet wird. c3 + 6 Monate nach der letzten Dosis von ZN-c3. Sexuell aktive weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung der vom Protokoll empfohlenen Verhütungsmethode vom Beginn des Screening-Zeitraums bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ZN-c3 zustimmen.

• Die Teilnehmer dürfen sich innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung keinen größeren chirurgischen Eingriffen und innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung keinen kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen haben. Eine Port-a-Cath-Unterbringung ist innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung möglich.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und dürfen nicht an refraktärer Übelkeit und Erbrechen leiden, über eine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG)-Sonde verfügen, eine vollständige parenterale Ernährung (TPN) erhalten oder auf eine intravenöse Flüssigkeitsunterstützung angewiesen sein.
• Da die Zusammensetzung, PK und der Stoffwechsel vieler pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel unbekannt sind, ist die gleichzeitige Verwendung aller pflanzlichen Nahrungsergänzungsmittel während der Studie verboten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cannabis, Johanniskraut, Kava, Ephedra [ma huang], Ginkgo biloba, Dehydroepiandrosteron [DHEA], Yohimbe, Sägepalme und Ginseng). Teilnehmer sollten die Einnahme pflanzlicher Arzneimittel mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis Azenosertib abbrechen.
• Patienten mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Patienten der Klasse 2B oder besser angehören.