Azenosertib u serózního karcinomu dělohy: studie biomarkerů

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený recidivující nebo perzistující serózní karcinom dělohy. Pro účely této studie budou karcinomy dělohy (s výjimkou karcinosarkomů), které mají jakoukoli složku, která je považována za serózní, považovány za serózní karcinom dělohy.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit podle kritérií RECIST 1.1. Viz oddíl 12 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Účastníci museli mít jeden předchozí chemoterapeutický režim na bázi platiny pro léčbu pokročilého nebo metastazujícího serózního karcinomu dělohy. Účastníci s onemocněním v časném stadiu, kteří podstoupili adjuvantní chemoterapii na bázi platiny, jsou rovněž způsobilí, pokud se do 12 měsíců po adjuvantní léčbě znovu objeví. Chemoterapie podávaná pouze ve spojení s primární RT jako radiosenzibilizátor by se neměla počítat jako systémový režim. Neexistuje žádné omezení, pokud jde o počet předchozích linií terapie, které mohl účastník dříve absolvovat. Kromě toho musí mít účastníci známý stav nádoru MSI nebo MMR a ti účastníci s nádory s vysokým MSI nebo s nedostatkem MMR musí již dříve podstoupit léčbu inhibitorem imunitního kontrolního bodu PD1 nebo PD-L1 nebo být považováni za nekandidáty na imunitní systém. terapie kontrolními body.
• Věk 18 let nebo starší. Vzhledem k tomu, že v současnosti nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití azenosertibu u účastníků <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2 (viz příloha A)

• Účastníci musí splňovat následující funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1500/mcL
  • hemoglobin ≥9 g/dl (musí uplynout alespoň 2 týdny od jakékoli krevní transfuze)
  • krevní destičky ≥100 000/mcl

  • celkový bilirubin ≤ ústavní horní hranice normálu (ULN) popř

    ≤ 1,5x ULN u pacientů s jaterními metastázami nebo dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ústavní ULN nebo ≤5 × ústavní ULN u pacientů s jaterními metastázami
  • kreatinin ≤ 1,5x ústavní ULN nebo odhadovaný CrCl≥ 60 ml/min
• Ochota uvolnit archivní tkáň pro výzkumné účely.
• Biopsiabilní onemocnění v lézi, která není využívána jako cílová léze pro hodnocení RECIST a která je ochotna podstoupit biopsie před léčbou a během léčby.
• Účastníci infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců jsou způsobilí pro tuto studii. Účastníci, kteří jsou na antiretrovirové léčbě, která zahrnuje silné inhibitory nebo induktory CYP3A4, však nejsou způsobilí vzhledem k možnosti interakce s azenosertibem, který je substrátem CYP3A4.
• Účastníci s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na CNS nevykazuje žádné známky progrese. Účastníci s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) jsou způsobilí pouze v případě, že ošetřující lékař určí, že není nutná okamžitá léčba specifická pro CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvních dvou cyklů terapie. Účastníci se známým leptomeningeálním onemocněním nejsou způsobilí.
• Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.
• Účinky azenosertibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii nebo experimentální terapii během 3 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před první dávkou azenosertibu. Účastníci nemuseli mít hormonální léčbu do 2 týdnů po první dávce azenosertibu.
• Účastníci, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protirakovinné terapie podané více než 3 týdny před první dávkou azenosertibu (např. mají zbytkovou toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie.
• Účastníci, kteří dostávají jiné vyšetřovací látky pro tento stav.
• Účastníci možná předtím nedostali inhibitor kontrolního bodu buněčného cyklu (např. Chek1, Wee1 nebo inhibice ATR)
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako azenosertib.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude účastníkovi poučeno o riziku interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastník zvažuje nový volně prodejný lék.

• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože azenosertib je látka pro opravu poškození DNA s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k neznámému, ale potenciálnímu riziku nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky azenosertibem by mělo být kojení přerušeno, pokud je matka léčena azenosertibem.

  --Ženy ve fertilním věku (WoCBP) mohou být zařazeny pouze v případě, že je zavedena přijatelná antikoncepce (viz příloha C) po dobu dvou týdnů před vstupem do studie, po dobu léčby studovaným lékem a po dobu 5x poločasu ZN- c3 + 6 měsíců po poslední dávce ZN-c3. Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním protokolem doporučené metody antikoncepce od začátku období screeningu až do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku ZN-c3.

• Účastníci nesmějí podstoupit větší chirurgické zákroky do 28 dnů od zahájení studijní léčby nebo menší chirurgické zákroky do 7 dnů od zahájení studijní léčby. Umístění Port-a-cath bude povoleno do 7 dnů od zahájení studijní léčby.
• Účastníci musí být schopni polykat perorální léky a nesmí mít refrakterní nevolnost a zvracení, mít perkutánní endoskopickou gastrostomickou sondu (PEG), dostávat celkovou parenterální výživu (TPN) nebo být závislí na IV podpoře tekutin.
• Vzhledem k tomu, že složení, farmakokinetika a metabolismus mnoha bylinných doplňků nejsou známy, je během studie zakázáno současné užívání všech bylinných doplňků (včetně, ale bez omezení na konopí, třezalku tečkovanou, kava, chvojník [ma huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto a ženšen). Účastníci by měli přestat užívat bylinné léky alespoň 7 dní před první dávkou azenosertibu.
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší.