Azenosertib i uterin serøst karcinom: biomarkørundersøgelse

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende eller vedvarende serøst livmodercarcinom. I forbindelse med denne undersøgelse vil livmoderkarcinomer (med undtagelse af karcinosarkomer), der har en hvilken som helst komponent, der anses for serøs, blive betragtet som et serøst livmoderkarcinom.
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i henhold til RECIST 1.1-kriterier. Se afsnit 12 for vurdering af målbar sygdom.
• Deltagerne skal have haft et tidligere platinbaseret kemoterapiregime til behandling af fremskreden eller metastatisk serøst livmoderkarcinom. Deltagere med sygdom i tidligt stadie, som modtog adjuverende platinbaseret kemoterapi, er også berettigede, hvis de kommer igen inden for 12 måneder efter deres adjuverende behandling. Kemoterapi, der kun administreres i forbindelse med primær RT som radiosensibiliserende middel, bør ikke tælle som et systemisk regime. Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere behandlingslinjer, som en deltager tidligere kan have modtaget. Derudover skal deltagerne have en kendt tumor MSI- eller MFR-status, og de deltagere med MSI-høje eller MFR-deficiente tumorer skal allerede have modtaget tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-immunkontrolpunkt-hæmmer eller anses for ikke at være en kandidat til immunforsvar. checkpoint terapi.
• Alder 18 år eller ældre. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​azenosertib hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG-ydeevnestatus 0, 1 eller 2 (se appendiks A)

• Deltagerne skal opfylde følgende organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥1500/mcL
  • hæmoglobin ≥9 g/dL (skal være mindst 2 uger siden enhver blodtransfusion)
  • blodplader ≥100.000/mcL

  • total bilirubin ≤ institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller

    ≤1,5x ULN hos patienter med levermetastaser eller veldokumenteret Gilberts syndrom

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionel ULN eller ≤5 × institutionel ULN hos patienter med levermetastaser
  • kreatinin ≤ 1,5x institutionel ULN eller estimeret CrCl≥ 60 mL/min.
• Vilje til at frigive arkivvæv til forskningsformål.
• Biopsierbar sygdom i en læsion, der ikke bliver brugt som mållæsion for RECIST-vurdering og villig til at gennemgå biopsier før og under behandling.
• HIV-inficerede deltagere i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg. Deltagere, som er i antiretroviral behandling, der omfatter stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, er dog ikke kvalificerede, da der er mulighed for interaktion med azenosertib, som er et CYP3A4-substrat.
• Deltagere med behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis opfølgende hjernescanning efter CNS-styret terapi ikke viser tegn på progression. Deltagere med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) er kun berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke vil være nødvendig i løbet af de to første behandlingscyklusser. Deltagere med kendt leptomeningeal sygdom er ikke kvalificerede.
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• Virkningerne af azenosertib på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft kemoterapi, strålebehandling eller forsøgsbehandling inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før første dosis azenosertib. Deltagerne har muligvis ikke fået hormonbehandling inden for 2 uger efter den første dosis azenosertib.
• Deltagere, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancer-terapi administreret mere end 3 uger før første dosis af azenosertib (f.eks. har resterende toksicitet > Grad 1) med undtagelse af alopeci.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler for denne tilstand.
• Deltagerne har muligvis ikke tidligere modtaget en cellecykluscheckpoint-hæmmer (f.eks. Chek1-, Wee1- eller ATR-hæmning)
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som azenosertib.
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, er ikke kvalificerede. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil deltageren blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny håndkøbsmedicin.

• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi azenosertib er et DNA-skadereparationsmiddel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med azenosertib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med azenosertib.

  --Kvinder i den fødedygtige alder (WoCBP) må kun inkluderes, hvis acceptabel prævention (se appendiks C) er på plads i to uger før undersøgelsens start, i varigheden af ​​behandlingen med undersøgelseslægemidlet og i 5x halveringstider af ZN- c3 + 6 måneder efter den sidste dosis af ZN-c3. Seksuelt aktive kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge protokolanbefalet præventionsmetode fra starten af ​​screeningsperioden indtil 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet ZN-c3.

• Deltagerne må ikke have gennemgået større kirurgiske indgreb inden for 28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller mindre kirurgiske indgreb inden for 7 dage efter påbegyndt undersøgelsesbehandling. Port-a-cath-placering vil være tilladt inden for et 7-dages vindue efter start af undersøgelsesbehandling.
• Deltagerne skal være i stand til at sluge oral medicin og må ikke have refraktær kvalme og opkastning, have en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde, modtage total parenteral ernæring (TPN) eller være afhængig af IV væskestøtte.
• Fordi sammensætningen, PK og metabolismen af ​​mange urtetilskud er ukendt, er samtidig brug af alle urtetilskud forbudt under undersøgelsen (inklusive, men ikke begrænset til, cannabis, perikon, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, savpalmetto og ginseng). Deltagerne bør stoppe med naturlægemidler mindst 7 dage før første dosis azenosertib.
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre.