Détection précoce des complications pendant l'immunothérapie pour une hémopathie maligne

Les patients qui suivent un traitement médical ou chirurgical contre le cancer courent un risque commun de complications cliniques après le traitement. Les complications sont souvent découvertes trop tard car les patients sont examinés périodiquement pendant leur hospitalisation, mais on estime qu'au moins 40 % de ces complications peuvent être évitées si elles sont découvertes à temps. Mais cela nécessite le développement de nouvelles méthodes de suivi des patients.

Le suivi immunologique et physiologique montre des résultats prometteurs, car l'activation du système immunitaire est soit la conséquence d'une complication clinique (par ex. infection), ou sur sa propre pathologie (par ex. syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) et syndrome de libération de cytokines (CRS)).

À cet effet, le but de cette étude est de combiner trois projets de recherche pour approfondir la compréhension des voies physiologiques et immunologiques et tenter d'améliorer la surveillance des patients, dans l'espoir d'augmenter les niveaux de soins aux patients et d'améliorer les résultats cliniques. Les projets de recherche sont les suivants :

• WARD (« évaluation sans fil de la détresse respiratoire et circulatoire »). Une surveillance sans fil continue des signes vitaux des patients en temps réel. Les données horodatées facilitent la comparaison des modèles de plusieurs signes vitaux. Le système de support clinique WARD est développé et testé sur > 3 000 patients avec plus de 250 000 heures d'enregistrements depuis 2016.
• Unité de phase un. Une unité de recherche clinique reconnue où la thérapie immunitaire avancée contre le cancer est administrée en toute sécurité et sous observation étroite. Ainsi, les patients peuvent être admis en toute sécurité pendant des jours, voire des semaines, et surveillés pour détecter toute complication clinique rendant possible une intervention à temps. L'unité a un volume de patients élevé qui garantit un taux d'inclusion élevé et constitue une opportunité unique de mener un projet avancé dans un environnement contrôlé, ce qui est essentiel pour la méthodologie d'apprentissage automatique du projet.
• TruCulture et Duraclone. Le phénotypage immunitaire de haute dimension ainsi qu'un système de tests standardisés étudient la fonction immunitaire dans le sang après une stimulation ex vivo à partir de voies de réponse sélectionnées de l'hôte et la mesure des taux plasmatiques de marqueurs pro- et anti-inflammatoires de l'inflammation systémique (TNF-alpha, interleukines, CRP). etc.) Le groupe de projet s'est jusqu'à présent concentré sur le traumatisme chirurgical en tant que stimulation standardisée du système immunitaire, où le développement de complications cliniques peut être lié à des mesures avant et après le traumatisme. Cela contraste avec la plupart des autres maladies, pour lesquelles les patients sont vus pour la première fois par un professionnel de la santé lorsque la maladie est apparue. Dans ce projet commun, les trois projets mentionnés précédemment seront combinés pour faire une description unique du développement de complications cliniques ou de leur absence en relation avec le traitement des hémopathies malignes avec stimulation des récepteurs antigéniques.

Le projet s'appuiera sur le développement de traitements anticancéreux au cours des décennies précédentes, où l'accent s'est déplacé de la chimiothérapie vers les traitements biologiques ciblés. Un exemple en est les petites molécules qui affectent les voies intracellulaires (inhibiteur de kinase) et les traitements par anticorps ciblant les molécules de surface spécifiques du cancer [7]. Au cours des cinq dernières années, le développement a fait un bond rapide avec certains types de thérapie immunitaire, en particulier le traitement par les lymphocytes T des récepteurs d'antigènes chimériques (CART) et les anticorps bispécifiques engageant les lymphocytes T (BsAbs). Ces nouvelles options de traitement entraînent d’autres effets secondaires et ces traitements antigéniques des lymphocytes T ne font pas exception. L’effet secondaire le plus courant du CART et des BsAbs est le syndrome de libération des cytokines (CRS). On l'observe chez > 50 % des patients traités au cours du premier mois de traitement. Le SRC est un syndrome hyperinflammatoire qui survient lorsqu'une série de chimiokines et de cytokines sont libérées par l'activation et le recrutement des lymphocytes T. Le syndrome va de la fièvre monosymptomatique (grade 1) mais s'accompagne souvent d'une hypoxie et/ou d'une hypotension (grade 2). Les grades CRS trois à quatre incluent une affection des organes vitaux, qui peut éventuellement évoluer vers une maladie irréversible. Le traitement implique des antipyrétiques, de l'hormone adrénocorticotrope dans les premières phases et des anticorps monoclonaux plus avancés dans les cas de SRC de grade deux à quatre. La définition et le classement du SRC sont basés sur la présence de fièvre et le degré d'hypoxie et d'hypotension, donc basés sur des seuils de signes vitaux et sans utilisation de marqueurs immunologiques. La détection précoce des signes du SRC permettra un traitement précoce qui pourra ensuite stopper le développement de la maladie. Les facteurs de risque de développement d'un SRC sévère sont décrits mais leur valeur prédictive est faible. Le taux de cytokines inflammatoires est corrélé à la sévérité du SRC mais ces cytokines (CRP, IL-6 etc.) augmentent significativement quelques heures voire quelques jours après le développement du syndrome clinique, ce qui ne permet pas d'évaluer la nécessité d'une hospitalisation et/ou traitement du SRC. Les marqueurs précoces du développement du SRC sont donc des signes cliniques d'inflammation systémique, par ex. augmentation de la température, diminution de la pression artérielle, désaturation et probablement tachycardie. Ainsi, la combinaison du traitement CART et BsAbs, du projet WARD et du profilage immunitaire constitue une opportunité unique d'améliorer ce domaine et d'avoir potentiellement un impact important sur les résultats des patients.