Früherkennung von Komplikationen während der Immuntherapie bei hämatologischen Malignomen

Bei Patienten, die sich einer medizinischen oder chirurgischen Krebsbehandlung unterziehen, besteht ein erhöhtes Risiko für klinische Komplikationen nach der Behandlung. Komplikationen werden oft zu spät entdeckt, da die Patienten während des Krankenhausaufenthalts regelmäßig untersucht werden. Es wird jedoch geschätzt, dass mindestens 40 % dieser Komplikationen verhindert werden können, wenn sie rechtzeitig entdeckt werden. Dies erfordert jedoch die Entwicklung neuer Methoden zur Patientenüberwachung.

Die immunologische und physiologische Überwachung zeigt vielversprechende Ergebnisse, da die Aktivierung des Immunsystems entweder eine Folge einer klinischen Komplikation (z. B. Infektion) oder allein pathologisch (z.B. systemisches Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) und Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)).

Daher besteht der Zweck dieser Studie darin, drei Forschungsprojekte zu kombinieren, um das Verständnis physiologischer und immunologischer Signalwege zu verbessern und zu versuchen, die Patientenüberwachung zu verbessern, in der Hoffnung, die Patientenversorgung zu verbessern und die klinischen Ergebnisse zu verbessern. Die Forschungsprojekte sind wie folgt:

• WARD („drahtlose Beurteilung von Atem- und Kreislaufbeschwerden“). Eine kontinuierliche drahtlose Überwachung der Vitalfunktionen des Patienten in Echtzeit. Zeitgestempelte Daten erleichtern den Vergleich von Mustern mehrerer Vitalfunktionen. Das klinische Unterstützungssystem WARD wurde seit 2016 entwickelt und an mehr als 3.000 Patienten mit mehr als 250.000 Stunden Aufzeichnung getestet.
• Phase-1-Einheit. Eine anerkannte klinische Forschungseinheit, in der fortschrittliche Krebsimmuntherapie sicher und unter strenger Beobachtung durchgeführt wird. Somit können Patienten sicher über Tage bis Wochen aufgenommen und hinsichtlich der Entwicklung etwaiger klinischer Komplikationen überwacht werden, die eine rechtzeitige Intervention ermöglichen. Die Einheit verfügt über ein hohes Patientenaufkommen, was eine hohe Einschlussrate garantiert und eine einzigartige Gelegenheit bietet, fortgeschrittene Projekte in einer kontrollierten Umgebung durchzuführen, was für die Methodik des maschinellen Lernens des Projekts von wesentlicher Bedeutung ist
• TruCulture und Duraclone. Hochdimensionale Immunphänotypisierung sowie standardisierte Testsysteme untersuchen die Immunfunktion im Blut nach Ex-vivo-Stimulation ausgewählter Wirtsreaktionswege und messen die Plasmaspiegel für pro- und antiinflammatorische Marker für systemische Entzündungen (TNF-alpha, Interleukine, CRP). usw.) Die Projektgruppe hat sich bisher auf das chirurgische Trauma als standardisierte Stimulation des Immunsystems konzentriert, wobei die Entwicklung klinischer Komplikationen mit Messungen vor und nach dem Trauma in Zusammenhang gebracht werden kann. Dies steht im Gegensatz zu den meisten anderen Krankheiten, bei denen Patienten erst nach Ausbruch der Krankheit von einem medizinischen Fachpersonal untersucht werden. In diesem Verbundprojekt werden die drei zuvor genannten Projekte kombiniert, um eine einzigartige Beschreibung der Entwicklung oder des Fehlens klinischer Komplikationen im Zusammenhang mit der Behandlung hämatologischer Malignomen mittels Antigenrezeptorstimulation zu erstellen.

Das Projekt wird auf der Entwicklung von Krebsbehandlungen in den vergangenen Jahrzehnten basieren, bei denen sich der Schwerpunkt von der Chemotherapie auf zielgerichtete biologische Behandlungen verlagert hat. Ein Beispiel hierfür sind kleine Moleküle, die intrazelluläre Signalwege beeinflussen (Kinase-Inhibitor) und Antikörperbehandlungen, die auf krebsspezifische Oberflächenmoleküle abzielen [7]. In den letzten fünf Jahren hat die Entwicklung bei einigen Arten der Immuntherapie einen rasanten Sprung gemacht, insbesondere bei der Behandlung mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CART) und T-Zell-bindenden bispezifischen Antikörpern (BsAbs). Diese neuen Behandlungsoptionen bringen weitere Nebenwirkungen mit sich und diese T-Zell-Antigen-Behandlungen bilden da keine Ausnahme. Die häufigste Nebenwirkung von CART und BsAbs ist das Zytokin-Release-Syndrom (CRS). Es tritt bei > 50 % der behandelten Patienten innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf. CRS ist ein hyperinflammatorisches Syndrom, das auftritt, wenn durch die Aktivierung und Rekrutierung von T-Zellen eine Reihe von Zytokinen und Chemokinen freigesetzt werden. Das Syndrom reicht von monosymptomatischem Fieber (Grad 1), geht jedoch häufig mit Hypoxie und/oder Hypotonie (Grad 2) einher. Zu den CRS-Stufen 3 bis 4 zählen Beeinträchtigungen lebenswichtiger Organe, die sich möglicherweise zu einem irreversiblen Zustand entwickeln können. Die Behandlung umfasst Antipyretika, adrenocorticotropes Hormon in den frühen Phasen und fortgeschrittenere monoklonale Antikörper bei CRS Grad zwei bis vier. Die Definition und Einstufung von CRS basiert auf dem Vorliegen von Fieber und dem Grad der Hypoxie und Hypotonie, also auf der Grundlage von Schwellenwerten für Vitalzeichen und ohne die Verwendung immunologischer Marker. Die frühzeitige Erkennung von Anzeichen für CRS ermöglicht den frühzeitigen Beginn einer Behandlung, die anschließend die Entwicklung der Erkrankung stoppen kann. Risikofaktoren für die Entwicklung eines schweren CRS sind beschrieben, der Vorhersagewert ist jedoch gering. Die Menge an entzündlichen Zytokinen korreliert mit der Schwere des CRS, aber diese Zytokine (CRP, IL-6 usw.) steigen Stunden bis Tage nach der Entwicklung des klinischen Syndroms deutlich an, was sie nicht für die Beurteilung der Notwendigkeit einer Krankenhauseinweisung und/oder eines Krankenhausaufenthaltes geeignet macht Behandlung von CRS. Frühzeitige Marker für die Entwicklung eines CRS sind daher klinische Anzeichen einer systemischen Entzündung, z.B. Temperaturanstieg, Blutdruckabfall, Entsättigung und wahrscheinlich Tachykardie. Daher ist die Kombination aus CART- und BsAbs-Behandlung, dem WARD-Projekt und Immunprofilierung eine einzigartige Gelegenheit, diesen Bereich zu verbessern und möglicherweise große Auswirkungen auf das Ergebnis der Patienten zu haben.