Tidig upptäckt av komplikationer under immunterapi för hematologisk malignitet

Patienter som genomgår medicinsk eller kirurgisk cancerbehandling har en gemensam risk för kliniska komplikationer efter behandling. Komplikationer upptäcks ofta för sent eftersom patienterna kontrolleras med jämna mellanrum under sjukhusvistelsen, men man uppskattar att minst 40 % av dessa komplikationer kan förebyggas om de upptäcks i tid. Ändå kräver detta utveckling av nya metoder för patientövervakning.

Immunologisk och fysiologisk övervakning visar lovande resultat, eftersom aktivering av immunsystemet antingen är en konsekvens av en klinisk komplikation (t. infektion), eller på sin egen patologiska (t.ex. systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS) och cytokinfrisättningssyndrom (CRS)).

Därför är syftet med denna studie att kombinera tre forskningsprojekt för att främja förståelsen av fysiologiska och immunologiska vägar, och försöka förbättra patientövervakningen, i hopp om att höja patientvårdsnivåerna och förbättra kliniska resultat. Forskningsprojekten är följande:

• AVDELNING (''trådlös bedömning av andnings- och cirkulationsbesvär''). En kontinuerlig trådlös övervakning av patientens vitala tecken i realtid. Tidsstämplade data underlättar jämförelse av mönster av mer än ett vital tecken. WARDs kliniska stödsystem är utvecklat och testat på > 3 000 patienter med mer än 250 000 timmars inspelningar sedan 2016.
• Fas ett enhet. En erkänd klinisk forskningsenhet där avancerad cancerimmunterapi administreras säkert och under noggrann observation. Sålunda kan patienter säkert läggas in i dagar till veckor och övervakas för utveckling av eventuella kliniska komplikationer som gör intervention möjlig i tid. Enheten har en hög patientvolym vilket garanterar en hög inkluderingsgrad och är en unik möjlighet att genomföra avancerade projekt i en kontrollerad miljö, vilket är väsentligt för projektets maskininlärningsmetodik.
• TruCulture och Duraclone. Högdimensionell immunfenotypning samt standardiserade testsystem studerar immunfunktionen i blod efter ex vivo-stimulering från utvalda värdsvarsvägar, och mätning av plasmanivåer för pro- och antiinflammatoriska markörer för systemisk inflammation (TNF-alfa, interleukiner, CRP etc.) Projektgruppen har hittills fokuserat på det kirurgiska traumat som en standardiserad stimulering av immunsystemet, där utveckling av kliniska komplikationer kan relateras till mätningar före och efter traumat. Detta står i motsats till de flesta andra sjukdomar, där patienter först ses av en vårdpersonal när sjukdomen har inträffat. I detta sammanslagna projekt kommer de tre tidigare nämnda projekten att kombineras för att göra en unik beskrivning av utvecklingen av kliniska komplikationer eller frånvaron av dessa i relation till behandling av hematologiska maligniteter med antigenreceptorstimulering.

Projektet kommer att baseras på de tidigare decenniernas utveckling av behandlingar mot cancer, där fokus har flyttats från kemoterapi till biologiskt riktade behandlingar. Ett exempel på detta är små molekyler som påverkar intracellulära vägar (Kinashämmare) och antikroppsbehandlingar riktade mot cancerspecifika ytmolekyler [7]. Under de senaste fem åren har utvecklingen tagit ett snabbt språng med vissa typer av immunterapi, särskilt chimär antigenreceptor T-cellsbehandling (CART) och T-cellsengagerande bispecifika antikroppar (BsAbs). Med dessa nya behandlingsalternativ kommer andra biverkningar och dessa T-cellsantigenbehandlingar är inget undantag. Den vanligaste biverkningen till CART och BsAbs är cytokinfrisättningssyndrom (CRS). Det ses hos > 50 % av de behandlade patienterna inom den första behandlingsmånaden. CRS är ett hyperinflammatoriskt syndrom, som uppstår när en serie cytokinsandkemokiner frisätts genom T-cellsaktivering och -rekrytering. Syndromet sträcker sig från monosymptomatisk feber (grad 1) men åtföljs ofta av hypoxi och/eller hypotoni (grad 2). CRS grad tre till fyra inkluderar tillgivenhet av vitala organ, som möjligen kan utvecklas till ett irreversibelt tillstånd. Behandlingen innebär febernedsättande, adrenokortikotropt hormon i tidiga faser och mer avancerade monoklonala antikroppar vid CRS grad två till fyra. Definitionen och graderingen av CRS baseras på förekomsten av feber och graden av hypoxi och hypotoni, alltså baserad på trösklar för vitala tecken och utan användning av immunologiska markörer. Tidig upptäckt av tecken på CRS kommer att möjliggöra tidigt insättande av behandling som sedan kan stoppa utvecklingen av tillståndet. Riskfaktorer för utveckling av svår CRS beskrivs men det prediktiva värdet är lågt. Nivån av inflammatoriska cytokiner är korrelerad till svårighetsgraden av CRS men dessa cytokiner (CRP, IL-6 etc.) ökar signifikant timmar till dagar efter utvecklingen av det kliniska syndromet, vilket gör att det inte är lämpligt att utvärdera behovet av sjukhusvistelse och/eller behandling för CRS. Tidiga debutmarkörer för utveckling av CRS är därför kliniska tecken på systemisk inflammation, t.ex. temperaturhöjning, sänkt blodtryck, desaturation och sannolikt takykardi. Således är kombinationen av CART- och BsAbs-behandling, WARD-projektet och immunprofilering en unik möjlighet att förbättra detta område och potentiellt ha stor inverkan på patienternas resultat.