Včasná detekce komplikací během imunoterapie hematologických malignit

Pacienti podstupující lékařskou nebo chirurgickou léčbu rakoviny mají po léčbě spojené riziko klinických komplikací. Komplikace jsou často odhaleny příliš pozdě, protože pacienti jsou pravidelně kontrolováni během hospitalizace, ale odhaduje se, že nejméně 40 % těchto komplikací lze předejít, pokud jsou odhaleny včas. To však vyžaduje vývoj nových metod monitorování pacientů.

Imunologické a fyziologické monitorování ukazuje slibné výsledky, protože aktivace imunitního systému je buď důsledkem klinické komplikace (např. infekce), nebo sama o sobě patologická (např. syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) a syndrom uvolnění cytokinů (CRS)).

Účelem této studie je tedy spojit tři výzkumné projekty s cílem prohloubit porozumění fyziologickým a imunologickým cestám a pokusit se zlepšit monitorování pacienta v naději na zvýšení úrovně péče o pacienta a zlepšení klinických výsledků. Výzkumné projekty jsou následující:

• WARD (''bezdrátové hodnocení respiračních a oběhových potíží''). Nepřetržité bezdrátové sledování vitálních funkcí pacienta v reálném čase. Údaje s časovým razítkem usnadňují porovnávání vzorů více než jednoho vitálního znaku. Systém klinické podpory WARD je vyvinut a testován na více než 3 000 pacientech s více než 250 000 hodin nahrávek od roku 2016.
• Fáze jedna jednotka. Uznávaná klinická výzkumná jednotka, kde je pokročilá protinádorová imunitní terapie podávána bezpečně a pod pečlivým dohledem. Pacienti tak mohou být bezpečně přijímáni na dny až týdny a pod dohledem pro rozvoj jakýchkoli klinických komplikací, které umožňují včasnou intervenci. Jednotka má velký objem pacientů, což zaručuje vysokou míru začlenění a je jedinečnou příležitostí k provádění pokročilého projektu v kontrolovaném prostředí, které je nezbytné pro metodologii strojového učení projektu.
• TruCulture a Duraclone. Vysokodimenzionální imunitní fenotypizace stejně jako standardizovaný testovací systém studují imunitní funkce v krvi po ex vivo stimulaci z vybraných cest reakce hostitele a měření plazmatických hladin pro- a protizánětlivých markerů pro systémový zánět (TNF-alfa, interleukiny, CRP atd.) Projektová skupina se dosud zaměřovala na chirurgické trauma jako standardizovanou stimulaci imunitního systému, kde rozvoj klinických komplikací může souviset s měřením před a po traumatu. To je v protikladu k většině ostatních nemocí, kdy pacienty poprvé vidí zdravotnický pracovník, když se nemoc objevila. V tomto společném projektu budou tři výše uvedené projekty kombinovány tak, aby vznikl jedinečný popis vývoje klinických komplikací nebo jejich absence ve vztahu k léčbě hematologických malignit stimulací antigenních receptorů.

Projekt bude založen na vývoji protinádorové léčby v předchozích desetiletích, kde se pozornost přesunula od chemoterapie k biologické cílené léčbě. Příkladem jsou malé molekuly, které ovlivňují intracelulární dráhy (inhibitor kinázy) a protilátková léčba zacílená na povrchové molekuly specifické pro rakovinu [7]. V posledních pěti letech zaznamenal vývoj rychlý skok u některých druhů imunitní terapie, zejména u léčby chimérickými antigenními receptory T-buněk (CART) a bispecifických protilátek zapojujících T-buňky (BsAbs). S těmito novými možnostmi léčby přicházejí další vedlejší účinky a tato léčba antigenem T-buněk není výjimkou. Nejčastějším vedlejším účinkem CART a BsAbs je syndrom uvolnění cytokinů (CRS). Objevuje se u > 50 % léčených pacientů během prvního měsíce léčby. CRS je hyperzánětlivý syndrom, ke kterému dochází, když se aktivací a náborem T-buněk uvolní série cytokinů a chemokinů. Syndrom se pohybuje od monosymptomatické horečky (1. stupeň), ale je často doprovázen hypoxií a/nebo hypotenzí (2. stupeň). CRS stupeň 3 až 4 zahrnuje postižení životně důležitých orgánů, které se může případně rozvinout v nevratný stav. Léčba zahrnuje antipyretika, adrenokortikotropní hormon v časných fázích a pokročilejší monoklonální protilátky v případech CRS stupně 2 až 4. Definice a klasifikace CRS je založena na přítomnosti horečky a stupni hypoxie a hypotenze, tedy na prahu vitálních funkcí a bez použití imunologických markerů. Včasná detekce příznaků CRS umožní včasné zahájení léčby, která následně může zastavit rozvoj onemocnění. Jsou popsány rizikové faktory pro rozvoj těžkého CRS, ale prediktivní hodnota je nízká. Hladina zánětlivých cytokinů koreluje se závažností CRS, ale tyto cytokiny (CRP, IL-6 atd.) významně narůstají hodiny až dny po rozvoji klinického syndromu, takže nejsou vhodné pro hodnocení nutnosti hospitalizace a/nebo léčba CRS. Markery časného nástupu pro rozvoj CRS jsou proto klinické příznaky systémového zánětu, např. zvýšení teploty, pokles krevního tlaku, desaturace a pravděpodobná tachykardie. Kombinace léčby CART a BsAbs, projektu WARD a imunitního profilování je tedy jedinečnou příležitostí ke zlepšení této oblasti a potenciálně má velký dopad na výsledky pacientů.