Detecção precoce de complicações durante imunoterapia para malignidade hematológica

Pacientes submetidos a tratamento médico ou cirúrgico contra o câncer apresentam risco acrescido de complicações clínicas após o tratamento. As complicações são muitas vezes descobertas demasiado tarde porque os pacientes são examinados periodicamente durante a hospitalização, mas estima-se que pelo menos 40% destas complicações podem ser evitadas se forem descobertas a tempo. No entanto, isso requer o desenvolvimento de novos métodos para monitoramento de pacientes.

A monitorização imunológica e fisiológica mostra resultados promissores, porque a activação do sistema imunitário é uma consequência de uma complicação clínica (por ex. infecção), ou por si próprio patológico (por ex. síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e síndrome de liberação de citocinas (SRC)).

Portanto, o objetivo deste estudo é combinar três projetos de pesquisa para aprofundar a compreensão das vias fisiológicas e imunológicas e tentar melhorar o monitoramento do paciente, na esperança de aumentar os níveis de atendimento ao paciente e melhorar os resultados clínicos. Os projetos de pesquisa são os seguintes:

• WARD (''avaliação sem fio de desconforto respiratório e circulatório''). Uma vigilância sem fio contínua dos sinais vitais do paciente em tempo real. Os dados com registro de data e hora facilitam a comparação de padrões de mais de um sinal vital. O sistema de suporte clínico WARD foi desenvolvido e testado em > 3.000 pacientes com mais de 250.000 horas de gravações desde 2016.
• Unidade da primeira fase. Uma unidade de pesquisa clínica reconhecida onde a terapia imunológica avançada contra o câncer é administrada com segurança e sob observação atenta. Assim, os pacientes podem ser internados com segurança por dias a semanas e supervisionados quanto ao desenvolvimento de quaisquer complicações clínicas que tornem a intervenção possível a tempo. A unidade possui um grande volume de pacientes o que garante uma alta taxa de inclusão e é uma oportunidade única para conduzir projetos avançados em ambiente controlado, o que é essencial para a metodologia de aprendizado de máquina do projeto
• TruCulture e Duraclone. A fenotipagem imunológica de alta dimensão, bem como o sistema de teste padronizado, estudam a função imunológica no sangue após estimulação ex vivo de vias de resposta selecionadas do hospedeiro e medição dos níveis plasmáticos de marcadores pró e antiinflamatórios para inflamação sistêmica (TNF-alfa, interleucinas, PCR etc.) O grupo do projeto concentrou-se até agora no trauma cirúrgico como uma estimulação padronizada do sistema imunológico, onde o desenvolvimento de complicações clínicas pode ser relacionado a medições antes e depois do trauma. Isto está em oposição à maioria das outras doenças, em que os pacientes são atendidos pela primeira vez por um profissional de saúde quando a doença ocorre. Neste projeto conjunto, os três projetos mencionados anteriormente serão combinados para fazer uma descrição única do desenvolvimento de complicações clínicas ou da ausência delas em relação ao tratamento de doenças malignas hematológicas com estimulação de receptores de antígenos.

O projecto basear-se-á no desenvolvimento de tratamentos anti-cancro das décadas anteriores, onde o foco mudou da quimioterapia para tratamentos biológicos direccionados. Um exemplo disso são pequenas moléculas que afetam as vias intracelulares (inibidor de quinase) e tratamentos com anticorpos direcionados a moléculas de superfície específicas do câncer [7]. Nos últimos cinco anos, o desenvolvimento deu um salto rápido com alguns tipos de terapia imunológica, especialmente o tratamento com células T do receptor de antígeno quimérico (CART) e anticorpos biespecíficos que envolvem células T (BsAbs). Com essas novas opções de tratamento surgem outros efeitos colaterais e esses tratamentos com antígenos de células T não são exceção. O efeito colateral mais comum do CART e dos BsAbs é a síndrome de liberação de citocinas (SRC). É observada em > 50% dos pacientes tratados no primeiro mês de tratamento. A RSC é uma síndrome hiperinflamatória que ocorre quando uma série de citocinas e quimiocinas são liberadas pela ativação e recrutamento de células T. A síndrome varia de febre monossintomática (grau 1), mas é frequentemente acompanhada por hipóxia e/ou hipotensão (grau 2). A SRC grau três a quatro inclui acometimento de órgãos vitais, que pode evoluir para uma condição irreversível. O tratamento envolve antitérmicos, hormônio adrenocorticotrófico nas fases iniciais e anticorpos monoclonais mais avançados nos casos de RSC graus dois a quatro. A definição e classificação da RSC baseiam-se na presença de febre e no grau de hipóxia e hipotensão, portanto com base nos limiares dos sinais vitais e sem a utilização de marcadores imunológicos. A detecção precoce de sinais de SRC permitirá o início precoce do tratamento que posteriormente poderá interromper o desenvolvimento da doença. Fatores de risco para o desenvolvimento de RSC grave são descritos, mas o valor preditivo é baixo. O nível de citocinas inflamatórias está correlacionado com a gravidade da RSC, mas essas citocinas (PCR, IL-6 etc.) aumentam significativamente horas a dias após o desenvolvimento da síndrome clínica, o que as torna inadequadas para avaliar a necessidade de hospitalização e/ou tratamento para RSC. Os marcadores de início precoce para o desenvolvimento de SRC são, portanto, sinais clínicos de inflamação sistémica, e. aumento da temperatura, diminuição da pressão arterial, dessaturação e provável taquicardia. Assim, a combinação do tratamento CART e BsAbs, o projeto WARD e o perfil imunológico é uma oportunidade única para melhorar este campo e potencialmente ter grande impacto no resultado dos pacientes.