Tidlig påvisning af komplikationer under immunterapi for hæmatologisk malignitet

Patienter, der gennemgår medicinsk eller kirurgisk kræftbehandling, har en fælles risiko for kliniske komplikationer efter behandlingen. Komplikationer opdages ofte for sent, fordi patienterne tjekkes med jævne mellemrum under indlæggelsen, men det anslås, at mindst 40 % af disse komplikationer kan forebygges, hvis de opdages i tide. Alligevel kræver dette udvikling af nye metoder til patientovervågning.

Immunologisk og fysiologisk overvågning viser lovende resultater, fordi aktivering af immunsystemet enten er en konsekvens af en klinisk komplikation (f.eks. infektion), eller på sin egen patologiske (f.eks. systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS) og cytokinfrigivelsessyndrom (CRS)).

Derfor er formålet med denne undersøgelse at kombinere tre forskningsprojekter for at fremme forståelsen af ​​fysiologiske og immunologiske veje og forsøge at forbedre patientovervågningen i håb om at hæve patientplejeniveauet og forbedre de kliniske resultater. Forskningsprojekterne er som følger:

• AFDELING (''trådløs vurdering af åndedræts- og kredsløbsbesvær''). En kontinuerlig trådløs overvågning af patientens vitale tegn i realtid. Tidsstemplede data letter sammenligning af mønstre af mere end ét vitalt tegn. WARDs kliniske støttesystem er udviklet og testet på > 3.000 patienter med mere end 250.000 timers optagelser siden 2016.
• Fase en enhed. En anerkendt klinisk forskningsenhed, hvor avanceret cancerimmunterapi administreres sikkert og under nøje observation. Patienter kan således sikkert indlægges i dage til uger og overvåges for udvikling af eventuelle kliniske komplikationer, som muliggør intervention i tide. Enheden har en høj patientvolumen, som garanterer en høj inklusionsrate og er en unik mulighed for at udføre avanceret projekt i et kontrolleret miljø, hvilket er essentielt for projektets maskinlæringsmetodologi
• TruCulture og Duraclone. Højdimensionel immunfænotypning samt standardiseret testsystem studerer immunfunktionen i blod efter ex vivo stimulering fra udvalgte værtsresponsveje og måling af plasmaniveauer for pro- og antiinflammatoriske markører for systemisk inflammation (TNF-alfa, interleukiner, CRP mm.) Projektgruppen har indtil nu haft fokus på det kirurgiske traume som en standardiseret stimulering af immunsystemet, hvor udvikling af kliniske komplikationer kan relateres til målinger før og efter traumet. Dette står i modsætning til de fleste andre sygdomme, hvor patienter først bliver tilset af en sundhedsmedarbejder, når sygdommen er opstået. I dette samlede projekt vil de tre tidligere nævnte projekter blive kombineret til en unik beskrivelse af udviklingen af ​​kliniske komplikationer eller fraværet heraf i forhold til behandling af hæmatologiske maligniteter med antigenreceptorstimulering.

Projektet vil tage udgangspunkt i de foregående årtiers udvikling af kræftbehandlinger, hvor fokus er flyttet fra kemoterapi til biologisk målrettede behandlinger. Et eksempel herpå er små molekyler, der påvirker intracellulære veje (Kinase-hæmmer) og antistofbehandlinger rettet mod cancerspecifikke overflademolekyler [7]. I de seneste fem år har udviklingen taget et hurtigt spring med nogle former for immunterapi, især kimær antigenreceptor T-cellebehandling (CART) og T-celle-engagerende bispecifikke antistoffer (BsAbs). Med disse nye behandlingsmuligheder følger andre bivirkninger, og disse T-celle antigenbehandlinger er ingen undtagelse. Den mest almindelige bivirkning til CART og BsAbs er cytokinfrigivelsessyndrom (CRS). Det ses hos > 50 % af de behandlede patienter inden for den første behandlingsmåned. CRS er et hyperinflammatorisk syndrom, der opstår, når en række cytokin-sandkemokiner frigives ved T-celleaktivering og -rekruttering. Syndromet spænder fra monosymptomatisk feber (grad 1), men er ofte ledsaget af hypoxi og/eller hypotension (grad 2). CRS grad tre til fire omfatter affektion af vitale organer, som muligvis kan udvikle sig til en irreversibel tilstand. Behandlingen omfatter febernedsættende midler, adrenokortikotropt hormon i de tidlige faser og mere avancerede monoklonale antistoffer i tilfælde af CRS grad to til fire. Definitionen og klassificeringen af ​​CRS er baseret på tilstedeværelsen af ​​feber og graden af ​​hypoxi og hypotension, således baseret på tærskler for vitale tegn og uden brug af immunologiske markører. Den tidlige opdagelse af tegn på CRS vil muliggøre tidlig behandlingsstart, som efterfølgende kan standse udviklingen af ​​tilstanden. Risikofaktorer for udvikling af alvorlig CRS er beskrevet, men den prædiktive værdi er lav. Niveauet af inflammatoriske cytokiner er korreleret til sværhedsgraden af ​​CRS, men disse cytokiner (CRP, IL-6 osv.) stiger signifikant timer til dage efter udviklingen af ​​det kliniske syndrom, hvilket gør det ikke egnet til at evaluere behovet for hospitalsindlæggelse og/eller behandling for CRS. Tidlige indsættende markører for udvikling af CRS er derfor kliniske tegn på systemisk inflammation, f.eks. stigning i temperatur, fald i blodtryk, desaturation og sandsynligvis takykardi. Kombinationen af ​​CART- og BsAbs-behandling, WARD-projektet og immunprofilering er således en unik mulighed for at forbedre dette felt og potentielt have stor indflydelse på patienternes resultat.