Vroege detectie van complicaties tijdens immunotherapie voor hematologische maligniteiten

Patiënten die een medische of chirurgische kankerbehandeling ondergaan, lopen een verhoogd risico op klinische complicaties na de behandeling. Complicaties worden vaak te laat ontdekt omdat patiënten tijdens de ziekenhuisopname periodiek worden gecontroleerd. Geschat wordt dat tenminste 40% van deze complicaties kan worden voorkomen als ze op tijd worden ontdekt. Toch vereist dit de ontwikkeling van nieuwe methoden voor patiëntmonitoring.

Immunologische en fysiologische monitoring laten veelbelovende resultaten zien, omdat activering van het immuunsysteem ofwel een gevolg is van een klinische complicatie (bijv. infectie), of op zijn eigen pathologische (bijv. systemisch ontstekingsreactiesyndroom (SIRS) en cytokine-releasesyndroom (CRS)).

Daarom is het doel van deze studie om drie onderzoeksprojecten te combineren om het begrip van fysiologische en immunologische routes te vergroten, en te proberen de monitoring van patiënten te verbeteren, in de hoop het niveau van de patiëntenzorg te verhogen en de klinische resultaten te verbeteren. De onderzoeksprojecten zijn als volgt:

• WARD (''draadloze beoordeling van ademhalings- en bloedsomloopproblemen''). Een continue draadloze bewaking van de vitale functies van patiënten in realtime. Gegevens met tijdstempel maken het vergelijken van patronen van meer dan één vitale functie mogelijk. Het klinische ondersteuningssysteem van WARD is ontwikkeld en getest op > 3.000 patiënten met meer dan 250.000 uur aan opnames sinds 2016.
• Fase één eenheid. Een erkende klinische onderzoekseenheid waar geavanceerde immuuntherapie tegen kanker veilig en onder nauwlettend toezicht wordt toegediend. Zo kunnen patiënten veilig dagen tot weken worden opgenomen en onder toezicht worden gehouden op de ontwikkeling van eventuele klinische complicaties die tijdig ingrijpen mogelijk maken. De eenheid heeft een hoog patiëntenvolume, wat een hoog inclusiepercentage garandeert en een unieke kans biedt om geavanceerde projecten uit te voeren in een gecontroleerde omgeving, wat essentieel is voor de machine-learning-methodologie van het project
• TruCulture en Duraclone. Hoogdimensionale immuunfenotypering en een gestandaardiseerd testsysteem bestuderen de immuunfunctie in het bloed na ex vivo stimulatie van geselecteerde gastheerresponsroutes, en het meten van plasmaniveaus voor pro- en anti-inflammatoire markers voor systemische ontstekingen (TNF-alfa, interleukinen, CRP etc.) De projectgroep heeft zich tot nu toe geconcentreerd op het chirurgische trauma als een gestandaardiseerde stimulatie van het immuunsysteem, waarbij de ontwikkeling van klinische complicaties gerelateerd kan worden aan metingen voor en na het trauma. Dit staat in tegenstelling tot de meeste andere ziekten, waarbij patiënten eerst door een zorgverlener worden gezien wanneer de ziekte zich heeft voorgedaan. In dit gezamenlijke project worden de drie eerder genoemde projecten gecombineerd om een ​​unieke beschrijving te maken van de ontwikkeling van klinische complicaties of de afwezigheid daarvan in relatie tot de behandeling van hematologische maligniteiten met antigeenreceptorstimulatie.

Het project zal gebaseerd zijn op de ontwikkeling van behandelingen tegen kanker in de afgelopen decennia, waarbij de focus is verschoven van chemotherapie naar biologisch gerichte behandelingen. Een voorbeeld hiervan zijn kleine moleculen die de intracellulaire routes beïnvloeden (kinaseremmer) en antilichaambehandelingen die zich richten op kankerspecifieke oppervlaktemoleculen [7]. In de afgelopen vijf jaar heeft de ontwikkeling een snelle sprong gemaakt met bepaalde soorten immuuntherapie, met name chimere antigeenreceptor-T-celbehandeling (CART) en T-cel-aangrijpende bispecifieke antilichamen (BsAbs). Deze nieuwe behandelingsopties brengen andere bijwerkingen met zich mee en deze behandelingen met T-celantigeen vormen hierop geen uitzondering. De meest voorkomende bijwerking van CART en BsAbs is het cytokine-release-syndroom (CRS). Het wordt waargenomen bij > 50% van de behandelde patiënten binnen de eerste maand van de behandeling. CRS is een hyperinflammatoir syndroom dat optreedt wanneer een reeks cytokines en chemokinen vrijkomen door activering en rekrutering van T-cellen. Het syndroom varieert van monosymptomatische koorts (graad 1), maar gaat vaak gepaard met hypoxie en/of hypotensie (graad 2). Bij CRS-graad drie tot en met vier gaat het om aandoeningen van vitale organen, die zich mogelijk kunnen ontwikkelen tot een onomkeerbare aandoening. De behandeling omvat antipyretica, adrenocorticotroop hormoon in de vroege fasen en meer geavanceerde monoklonale antilichamen in gevallen van CRS graad twee tot vier. De definitie en classificatie van CRS is gebaseerd op de aanwezigheid van koorts en de graad van hypoxie en hypotensie, dus gebaseerd op drempelwaarden voor vitale functies en zonder het gebruik van immunologische markers. De vroege detectie van tekenen van CRS maakt een vroege start van de behandeling mogelijk, waardoor vervolgens de ontwikkeling van de aandoening kan worden gestopt. Risicofactoren voor de ontwikkeling van ernstige CRS worden beschreven, maar de voorspellende waarde is laag. Het niveau van inflammatoire cytokines is gecorreleerd met de ernst van CRS, maar deze cytokines (CRP, IL-6 etc.) nemen uren tot dagen na de ontwikkeling van het klinische syndroom aanzienlijk toe, waardoor ze niet geschikt zijn voor het evalueren van de noodzaak van ziekenhuisopname en/of behandeling voor CRS. Vroegtijdige markers voor de ontwikkeling van CRS zijn daarom klinische tekenen van systemische ontsteking, b.v. stijging van de temperatuur, verlaging van de bloeddruk, desaturatie en waarschijnlijke tachycardie. De combinatie van CART- en BsAbs-behandeling, het WARD-project en immuunprofilering is dus een unieke kans om dit veld te verbeteren en heeft mogelijk een grote impact op de uitkomst van patiënten.