Tidlig påvisning av komplikasjoner under immunterapi for hematologisk malignitet

Pasienter som går gjennom medisinsk eller kirurgisk kreftbehandling har en samlet risiko for kliniske komplikasjoner etter behandling. Komplikasjoner oppdages ofte for sent fordi pasienter sjekkes med jevne mellomrom under innleggelse, men det anslås at minst 40 % av disse komplikasjonene kan forebygges dersom de oppdages i tide. Likevel krever dette utvikling av nye metoder for pasientovervåking.

Immunologisk og fysiologisk overvåking viser lovende resultater, fordi aktivering av immunsystemet enten er en konsekvens av en klinisk komplikasjon (f.eks. infeksjon), eller på sin egen patologiske (f.eks. systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS) og cytokinfrigjøringssyndrom (CRS)).

Derfor er formålet med denne studien å kombinere tre forskningsprosjekter for å fremme forståelsen av fysiologiske og immunologiske veier, og forsøke å forbedre pasientovervåkingen, i håp om å øke pasientbehandlingsnivåene og forbedre kliniske resultater. Forskningsprosjektene er som følger:

• AVDELING (''trådløs vurdering av respirasjons- og sirkulasjonsbesvær''). En kontinuerlig trådløs overvåking av pasientens vitale tegn i sanntid. Tidsstemplede data gjør det lettere å sammenligne mønstre av mer enn ett vitalt tegn. WARDs kliniske støttesystem er utviklet og testet på > 3.000 pasienter med mer enn 250.000 timer med opptak siden 2016.
• Fase én enhet. En anerkjent klinisk forskningsenhet hvor avansert kreftimmunterapi administreres trygt og under nøye observasjon. Dermed kan pasienter trygt legges inn i dager til uker og overvåkes for utvikling av eventuelle kliniske komplikasjoner som gjør intervensjon mulig i tide. Enheten har et høyt pasientvolum som garanterer høy inkluderingsrate og er en unik mulighet til å gjennomføre avansert prosjekt i et kontrollert miljø, noe som er essensielt for prosjektets maskinlæringsmetodikk
• TruCulture og Duraclone. Høydimensjonal immunfenotyping samt standardisert testsystem studerer immunfunksjonen i blod etter ex vivo stimulering fra utvalgte vertsresponsveier, og måling av plasmanivåer for pro- og antiinflammatoriske markører for systemisk betennelse (TNF-alfa, interleukiner, CRP etc.) Prosjektgruppen har til nå hatt fokus på det kirurgiske traumet som en standardisert stimulering av immunsystemet, hvor utvikling av kliniske komplikasjoner kan relateres til målinger før og etter traumet. Dette står i motsetning til de fleste andre sykdommer, der pasienter først blir sett av en helsepersonell når sykdommen har oppstått. I dette fellesprosjektet vil de tre tidligere nevnte prosjektene kombineres for å lage en unik beskrivelse av utviklingen av kliniske komplikasjoner eller fraværet av dette i forhold til behandling av hematologiske maligniteter med antigenreseptorstimulering.

Prosjektet vil ta utgangspunkt i de foregående tiårenes utvikling av anti-kreftbehandlinger, hvor fokus har skiftet fra cellegiftbehandling til biologisk målrettet behandling. Et eksempel på dette er små molekyler som påvirker intracellulære veier (Kinase-hemmer) og antistoffbehandlinger rettet mot kreftspesifikke overflatemolekyler [7]. De siste fem årene har utviklingen tatt et raskt sprang med enkelte typer immunterapi, spesielt kimær antigenreseptor T-cellebehandling (CART) og T-celleengasjerende bispesifikke antistoffer (BsAbs). Med disse nye behandlingsalternativene kommer andre bivirkninger, og disse T-celle antigenbehandlingene er intet unntak. Den vanligste bivirkningen til CART og BsAbs er cytokinfrigjøringssyndrom (CRS). Det sees hos > 50 % av de behandlede pasientene innen den første behandlingsmåneden. CRS er et hyperinflammatorisk syndrom, som oppstår når en serie av cytokin-sandkjemokiner frigjøres ved T-celleaktivering og -rekruttering. Syndromet varierer fra monosymptomatisk feber (grad 1), men er ofte ledsaget av hypoksi og/eller hypotensjon (grad 2). CRS grad tre til fire inkluderer affeksjon av vitale organer, som muligens kan utvikle seg til en irreversibel tilstand. Behandlingen innebærer febernedsettende midler, adrenokortikotropt hormon i tidlig fase, og mer avanserte monoklonale antistoffer ved CRS grad to til fire. Definisjonen og graderingen av CRS er basert på tilstedeværelsen av feber og graden av hypoksi og hypotensjon, dermed basert på terskler for vitale tegn og uten bruk av immunologiske markører. Tidlig oppdagelse av tegn på CRS vil muliggjøre tidlig behandlingsstart som deretter kan stoppe utviklingen av tilstanden. Risikofaktorer for utvikling av alvorlig CRS er beskrevet, men den prediktive verdien er lav. Nivået av inflammatoriske cytokiner er korrelert til alvorlighetsgraden av CRS, men disse cytokinene (CRP, IL-6 osv.) øker betydelig timer til dager etter utviklingen av det kliniske syndromet, noe som gjør at det ikke er egnet for å evaluere behovet for sykehusinnleggelse og/eller behandling for CRS. Tidlig innsettende markører for utvikling av CRS er derfor kliniske tegn på systemisk inflammasjon, f.eks. økning i temperatur, reduksjon i blodtrykk, desaturasjon og sannsynlig takykardi. Dermed er kombinasjonen av CART- og BsAbs-behandling, WARD-prosjektet og immunprofilering en unik mulighet til å forbedre dette feltet og potensielt ha stor innvirkning på pasientenes utfall.