Wczesne wykrywanie powikłań podczas immunoterapii nowotworów układu krwiotwórczego

Pacjenci poddawani farmakologicznemu lub chirurgicznemu leczeniu nowotworu są obciążeni wspólnym ryzykiem powikłań klinicznych po leczeniu. Powikłania są często wykrywane zbyt późno, ponieważ pacjenci są poddawani okresowym kontrolom podczas hospitalizacji, ale szacuje się, że co najmniej 40% tych powikłań można zapobiec, jeśli zostaną wykryte na czas. Wymaga to jednak opracowania nowych metod monitorowania pacjenta.

Monitorowanie immunologiczne i fizjologiczne daje obiecujące wyniki, ponieważ aktywacja układu odpornościowego jest konsekwencją powikłań klinicznych (np. infekcja) lub o charakterze patologicznym (np. zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS) i zespół uwalniania cytokin (CRS)).

Dlatego celem tego badania jest połączenie trzech projektów badawczych w celu lepszego zrozumienia szlaków fizjologicznych i immunologicznych oraz próba poprawy monitorowania pacjenta w nadziei na podniesienie poziomu opieki nad pacjentem i poprawę wyników klinicznych. Projekty badawcze są następujące:

• WARD („bezprzewodowa ocena zaburzeń oddechowych i krążeniowych”). Ciągły bezprzewodowy nadzór parametrów życiowych pacjenta w czasie rzeczywistym. Dane ze znacznikiem czasu ułatwiają porównywanie wzorców więcej niż jednej funkcji życiowej. System wsparcia klinicznego WARD został opracowany i przetestowany na > 3000 pacjentach z ponad 250 000 godzin nagrań od 2016 roku.
• Jednostka fazy pierwszej. Uznana jednostka badań klinicznych, w której zaawansowana terapia immunologiczna przeciwnowotworowa jest podawana bezpiecznie i pod ścisłą obserwacją. Dzięki temu pacjenci mogą być bezpiecznie przyjmowani do szpitala na kilka dni lub tygodni i nadzorowani pod kątem wystąpienia powikłań klinicznych, co umożliwi terminową interwencję. Oddział charakteryzuje się dużą liczbą pacjentów, co gwarantuje wysoki wskaźnik włączenia i stanowi wyjątkową okazję do prowadzenia zaawansowanego projektu w kontrolowanym środowisku, co jest niezbędne dla metodologii uczenia maszynowego projektu
• TruCulture i Duraclone. Wysokowymiarowe fenotypowanie immunologiczne oraz ustandaryzowany system testowy badają funkcję odpornościową we krwi po stymulacji ex vivo wybranymi szlakami odpowiedzi gospodarza oraz pomiary poziomów w osoczu markerów pro- i przeciwzapalnych ogólnoustrojowego zapalenia (TNF-alfa, interleukiny, CRP itp.) Grupa projektowa do tej pory skupiała się na urazach chirurgicznych jako standaryzowanej stymulacji układu odpornościowego, w przypadku której rozwój powikłań klinicznych można powiązać z pomiarami przed i po urazie. Stanowi to przeciwieństwo większości innych chorób, w przypadku których pracownik służby zdrowia najpierw spotyka się z pacjentem po wystąpieniu choroby. W tym wspólnym projekcie trzy wcześniej wspomniane projekty zostaną połączone w celu stworzenia unikalnego opisu rozwoju powikłań klinicznych lub ich braku w związku z leczeniem nowotworów hematologicznych za pomocą stymulacji receptora antygenowego.

Projekt będzie opierał się na rozwoju metod leczenia przeciwnowotworowego, jaki dokonał się w poprzednich dziesięcioleciach, przy czym nacisk przesunięto z chemioterapii na leczenie ukierunkowane biologicznie. Przykładem są małe cząsteczki wpływające na szlaki wewnątrzkomórkowe (inhibitor kinazy) i leczenie przeciwciałami ukierunkowanymi na cząsteczki powierzchniowe specyficzne dla nowotworu [7]. W ciągu ostatnich pięciu lat nastąpił gwałtowny rozwój niektórych rodzajów terapii immunologicznych, zwłaszcza chimerycznego leczenia komórkami T z receptorem antygenu (CART) i bispecyficznych przeciwciał angażujących komórki T (BsAbs). Wraz z tymi nowymi możliwościami leczenia pojawiają się inne skutki uboczne, a terapie antygenami limfocytów T nie są tu wyjątkiem. Najczęstszym działaniem niepożądanym CART i BsAbs jest zespół uwalniania cytokin (CRS). Występuje u > 50% leczonych pacjentów w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. CRS to zespół hiperzapalny, który występuje, gdy w wyniku aktywacji i rekrutacji komórek T uwalnianych jest szereg cytokin i chemokin. Zespół ten może obejmować gorączkę jednoobjawową (stopień 1), ale często towarzyszy mu niedotlenienie i/lub niedociśnienie (stopień 2). Stopnie CRS od trzeciego do czwartego obejmują uszkodzenie ważnych narządów, które może przekształcić się w stan nieodwracalny. W leczeniu stosuje się leki przeciwgorączkowe, hormon adrenokortykotropowy we wczesnych fazach choroby oraz bardziej zaawansowane przeciwciała monoklonalne w przypadku CRS stopnia od drugiego do czwartego. Definicja i stopień CRS opierają się na obecności gorączki oraz stopniu niedotlenienia i niedociśnienia, a zatem na podstawie progów parametrów życiowych i bez stosowania markerów immunologicznych. Wczesne wykrycie objawów CRS umożliwi wczesne rozpoczęcie leczenia, które w późniejszym czasie może zatrzymać rozwój choroby. Opisano czynniki ryzyka rozwoju ciężkiego CRS, ale ich wartość predykcyjna jest niska. Poziom cytokin zapalnych jest skorelowany z ciężkością CRS, ale poziom tych cytokin (CRP, IL-6 itp.) znacząco wzrasta w ciągu kilku godzin lub dni po wystąpieniu zespołu klinicznego, co sprawia, że ​​nie można ocenić konieczności hospitalizacji i/lub leczenie CRS. Wczesnym początkiem markerów rozwoju CRS są zatem kliniczne objawy ogólnoustrojowego stanu zapalnego, m.in. wzrost temperatury, spadek ciśnienia krwi, desaturacja i prawdopodobny tachykardia. Zatem połączenie leczenia CART i BsAbs, projektu WARD i profilowania immunologicznego stanowi wyjątkową okazję do udoskonalenia tej dziedziny i potencjalnie może mieć ogromny wpływ na wyniki pacjentów.