Individuazione precoce delle complicanze durante l'immunoterapia per neoplasie ematologiche

I pazienti sottoposti a cure mediche o chirurgiche per il cancro corrono un rischio congiunto di complicanze cliniche dopo il trattamento. Spesso le complicazioni vengono scoperte troppo tardi perché i pazienti vengono controllati periodicamente durante il ricovero, ma si stima che almeno il 40% di queste complicazioni possano essere prevenute se scoperte in tempo. Tuttavia ciò richiede lo sviluppo di nuovi metodi per il monitoraggio dei pazienti.

Il monitoraggio immunologico e fisiologico mostra risultati promettenti, poiché l’attivazione del sistema immunitario è una conseguenza di una complicanza clinica (ad es. infezione), o di per sé patologico (es. sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) e sindrome da rilascio di citochine (CRS)).

Pertanto lo scopo di questo studio è quello di combinare tre progetti di ricerca per approfondire la comprensione dei percorsi fisiologici e immunologici e tentare di migliorare il monitoraggio dei pazienti, nella speranza di aumentare i livelli di cura dei pazienti e migliorare i risultati clinici. I progetti di ricerca sono i seguenti:

• WARD (“valutazione wireless del distress respiratorio e circolatorio”). Una sorveglianza wireless continua dei segni vitali del paziente in tempo reale. I dati con indicazione dell'ora facilitano il confronto di modelli di più di un segno vitale. Il sistema di supporto clinico WARD è sviluppato e testato su > 3.000 pazienti con oltre 250.000 ore di registrazioni dal 2016.
• Unità di fase uno. Un'unità di ricerca clinica riconosciuta in cui la terapia immunitaria avanzata contro il cancro viene somministrata in modo sicuro e sotto stretta osservazione. Pertanto, i pazienti possono essere ricoverati in sicurezza per giorni o settimane e supervisionati per lo sviluppo di eventuali complicazioni cliniche che rendano possibile l'intervento in tempo. L'unità ha un elevato volume di pazienti che garantisce un elevato tasso di inclusione ed è un'opportunità unica per condurre progetti avanzati in un ambiente controllato, che è essenziale per la metodologia di apprendimento automatico del progetto
• TruCulture e Duraclone. La fenotipizzazione immunitaria ad alta dimensione e il sistema di test standardizzato studiano la funzione immunitaria nel sangue dopo la stimolazione ex vivo da percorsi di risposta dell'ospite selezionati e la misurazione dei livelli plasmatici di marcatori pro- e antinfiammatori dell'infiammazione sistemica (TNF-alfa, interleuchine, CRP ecc.) Il gruppo di progetto si è finora concentrato sul trauma chirurgico come stimolazione standardizzata del sistema immunitario, dove lo sviluppo di complicanze cliniche può essere correlato alle misurazioni prima e dopo il trauma. Ciò è in contrasto con la maggior parte delle altre malattie, in cui i pazienti vengono visitati per la prima volta da un operatore sanitario quando la malattia si è verificata. In questo progetto congiunto i tre progetti precedentemente menzionati verranno combinati per fornire una descrizione unica dello sviluppo di complicanze cliniche o della loro assenza in relazione al trattamento delle neoplasie ematologiche con stimolazione dei recettori antigenici.

Il progetto si baserà sullo sviluppo dei trattamenti antitumorali avvenuto nei decenni precedenti, in cui l'attenzione si è spostata dalla chemioterapia ai trattamenti biologici mirati. Un esempio di questo sono le piccole molecole che influenzano le vie intracellulari (inibitore della chinasi) e i trattamenti anticorpali mirati a molecole di superficie specifiche del cancro [7]. Negli ultimi cinque anni lo sviluppo ha fatto un rapido balzo con alcuni tipi di terapia immunitaria, in particolare il trattamento con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CART) e anticorpi bispecifici che coinvolgono le cellule T (BsAbs). Con queste nuove opzioni terapeutiche arrivano altri effetti collaterali e questi trattamenti con l’antigene delle cellule T non fanno eccezione. L'effetto collaterale più comune di CART e BsAbs è la sindrome da rilascio di citochine (CRS). Si osserva in > 50% dei pazienti trattati entro il primo mese di trattamento. La CRS è una sindrome iperinfiammatoria, che si verifica quando una serie di citochine e chemochine vengono rilasciate dall'attivazione e dal reclutamento delle cellule T. La sindrome varia dalla febbre monosintomatica (grado 1) ma è spesso accompagnata da ipossia e/o ipotensione (grado 2). Il grado da tre a quattro della CRS comprende l'affezione degli organi vitali, che può eventualmente svilupparsi in una condizione irreversibile. Il trattamento prevede antipiretici, ormone adrenocorticotropo nelle fasi iniziali e anticorpi monoclonali più avanzati nei casi di CRS di grado da due a quattro. La definizione e la classificazione della CRS si basa sulla presenza di febbre e sul grado di ipossia e ipotensione, quindi in base alle soglie dei segni vitali e senza l'uso di marcatori immunologici. L'individuazione precoce dei segni della CRS consentirà un inizio precoce del trattamento che successivamente potrà arrestare lo sviluppo della condizione. Vengono descritti i fattori di rischio per lo sviluppo di una CRS grave, ma il valore predittivo è basso. Il livello di citochine infiammatorie è correlato alla gravità della CRS ma queste citochine (CRP, IL-6 ecc.) aumentano significativamente ore o giorni dopo lo sviluppo della sindrome clinica, il che le rende non adatte per valutare la necessità di ricovero ospedaliero e/o trattamento per la CRS. I marcatori di insorgenza precoce della CRS sono quindi segni clinici di infiammazione sistemica, ad es. aumento della temperatura, diminuzione della pressione sanguigna, desaturazione e probabile tachicardia. Pertanto, la combinazione del trattamento CART e BsAbs, del progetto WARD e della profilazione immunitaria rappresenta un'opportunità unica per migliorare questo campo e potenzialmente avere un grande impatto sui risultati dei pazienti.