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Une étude sur l'inhibiteur PARG ETX-19477 chez des patients atteints de tumeurs malignes solides avancées (ERADIC8)

24 mars 2026 mis à jour par: 858 Therapeutics, Inc.
Il s'agit d'une étude en deux parties, ouverte, multicentrique, d'augmentation et d'expansion de dose conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PDx) et l'activité antitumorale de l'ETX-19477, un nouveau médicament réversible. petite molécule inhibiteur de PARG.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Une caractéristique de nombreuses cellules cancéreuses est le stress de réplication, caractérisé par le ralentissement ou le blocage des fourches de réplication pendant le processus de réplication de l’ADN, conduisant à l’accumulation d’ADN endommagé. La réponse cellulaire au stress de réplication est l’activation de points de contrôle du cycle cellulaire et de la voie de réponse aux dommages de l’ADN (DDR) pour arrêter le cycle cellulaire et favoriser la réparation de l’ADN endommagé.

La poly (ADP) ribose glycohydrolase (PARG) joue un rôle essentiel dans la DDR avec une déplétion génétique ou une inhibition par des composés de référence entraînant une augmentation du nombre de cassures simple brin (SSB) et de cassures double brin (DSB) et une réduction de la cinétique de réparation des cassures. De plus, dans des conditions de stress de réplication dans les cellules cancéreuses, il a été démontré que la déplétion ou l'inhibition de PARG inhibe la prolifération et arrête les cellules dans la phase S ou G2 du cycle cellulaire et/ou induise l'apoptose seule ou en combinaison avec des agents endommageant l'ADN ou la réplication. inducteurs de stress. La réponse au stress de réplication représente une vulnérabilité spécifique au cancer, qui peut être ciblée par l’inhibition des petites molécules PARG.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

120

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, États-Unis, 85054
        • Recrutement
        • Mayo Clinic
        • Chercheur principal:
          • Felipe Batalini, MD
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, États-Unis, 06510
        • Recrutement
        • Yale University, Yale Cancer Center
        • Chercheur principal:
          • Michael Cecchini, MD
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, États-Unis, 32224
        • Recrutement
        • Mayo Clinic
        • Chercheur principal:
          • Pooja Advani, MD
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60637
        • Recrutement
        • University Of Chicago Medical Center
        • Chercheur principal:
          • Han Cun, MD
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Recrutement
        • Massachusetts General Hospital
        • Chercheur principal:
          • Richard T Penson, MD
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, États-Unis, 55905
        • Recrutement
        • Mayo Clinic
        • Chercheur principal:
          • Siddhartha Yadav, MD
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10065
        • Recrutement
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
        • Chercheur principal:
          • Ezra Y Rosen, MD, PhD
      • New York, New York, États-Unis, 10016
        • Recrutement
        • Laura & Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone Health
        • Chercheur principal:
          • Nancy Chan, MD
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43212
        • Recrutement
        • Stefanie Spielman Comprehensive Breast Center
        • Chercheur principal:
          • Sagar Sardesai, MBBS
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19107
        • Recrutement
        • Thomas Jefferson University, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center
        • Chercheur principal:
          • Kevin Zarrabi, MD
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Recrutement
        • MD Anderson Cancer Center
        • Chercheur principal:
          • Timothy A Yap, MD, PhD
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84112
        • Recrutement
        • START Center for Cancer Care - Mountain Region
        • Chercheur principal:
          • William B. McKean, Jr, MD
    • Virginia
      • Fairfax, Virginia, États-Unis, 22031
        • Recrutement
        • Virginia Cancer Specialists
        • Chercheur principal:
          • Alexander I Spira, MD
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98109
        • Recrutement
        • Fred Hutchinson Cancer Center
        • Chercheur principal:
          • Kalyan Banda, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du document de consentement éclairé.
  • Cancer solide avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement (récidivant incurable, non résécable ou métastatique), à ​​l'exclusion des tumeurs primaires du système nerveux central (SNC).
  • Toute tumeur maligne solide, à l'exclusion des tumeurs primitives du SNC, avec progression pendant ou après ou intolérance au traitement systémique le plus récent. Une considération d'inscription préférentielle sera accordée aux patients présentant des mutations connues de BRCA2 entraînant une perte de fonction.
  • Progression pendant ou après ou intolérance au traitement systémique le plus récent. Traitement préalable en cas de récidive/métastatique ; les patients doivent avoir reçu un traitement standard approuvé, disponible pour le patient et connu pour conférer un bénéfice clinique, à moins que ce traitement ne soit contre-indiqué, intolérable pour le patient ou refusé par le patient.
  • Aucun agent expérimental dans les 3 semaines ou 5 demi-vies (selon la période la plus courte ; minimum de 2 semaines) avant la première dose du médicament à l'étude.
  • Espérance de vie d'au moins 3 mois.

Critère d'exclusion:

  • Recevoir des corticostéroïdes continus à une dose équivalente à la prednisone > 10 mg/jour. La corticothérapie systémique chronique pour le remplacement physiologique (≤ 10 mg/jour d'équivalents prednisone) et l'utilisation de corticostéroïdes non systémiques (par exemple, inhalés, topiques, intra-nasaux, intra-articulaires ou ophtalmiques) sont autorisées.
  • Radiothérapie définitive dans les 6 semaines et radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
  • Métastases cérébrales symptomatiques non traitées ou en progression. Les métastases cérébrales stables et traitées sont autorisées s'il n'y a aucun signe de progression radiologique ou clinique ou d'augmentation de l'utilisation de corticostéroïdes pendant au moins 4 semaines.
  • Insuffisance de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer considérablement l'absorption de l'ETX-19477 et aucun antécédent d'occlusion intestinale dans les 6 mois précédant l'inscription.
  • Maladie leptoméningée (LMD) symptomatique et radiologiquement évolutive connue. Si une LMD a été signalée radiographiquement lors de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) de base, mais n'est pas suspectée cliniquement par l'investigateur, le patient doit être exempt de symptômes neurologiques de LMD.
  • ECG de repos avec intervalle QT calculé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec sur 2 points temporels ou plus sur une période de 24 heures, ou antécédents ou antécédents familiaux de syndrome congénital du QT long.
  • Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant l'inscription, ou maladie cardiaque cliniquement significative, telle qu'une arythmie ventriculaire nécessitant un traitement, une hypertension incontrôlée, des arythmies incontrôlées cliniquement significatives ou tout antécédent d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique.
  • Infection active ou chronique connue (virale, bactérienne ou fongique), y compris la tuberculose, l'hépatite B, l'hépatite C ou une maladie liée au SIDA. Les infections contrôlées, y compris le VIH et l'hépatite C « guérie » (pas de fièvre active, aucun signe de syndrome de réponse inflammatoire systémique) qui sont stables avec une charge virale indétectable sous traitement antiviral ne sont pas exclusives.
  • Insuffisance rénale aiguë ou chronique incontrôlée, pancréatite ou maladie du foie (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques, de métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur).
  • Autre tumeur maligne connue antérieure/actuelle nécessitant un traitement dans un délai de ≤ 2 ans, à l'exception d'une maladie limitée traitée à visée curative, telle que le carcinome in situ, le carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau ou le carcinome superficiel de la vessie.
  • Patients recevant des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), de puissants inhibiteurs et inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A ou des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp). Les patients ne doivent pas recevoir d'IPP dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A ou les inhibiteurs puissants de la P-gp ne doivent pas être administrés dans les 6 demi-vies précédant la première dose du médicament à l'étude.
  • Patients actuellement traités avec des doses thérapeutiques de warfarine sodique (Coumadin®) ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumarine

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Phase 1, partie 1 : Augmentation de la dose en monothérapie
Les participants seront assignés à un niveau de dose.
Médicament: ETX-19477
Médicament oral pris quotidiennement
Expérimental: Phase 1, partie 2 : Expansion de la dose en monothérapie
Une fois qu'une dose est décidée dans la partie 1, les participants entrant dans la partie 2 se verront attribuer un niveau de dose.
Médicament: ETX-19477
Médicament oral pris quotidiennement

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pour caractériser l'innocuité et la tolérabilité de l'ETX-19477, la dose maximale tolérée (DMT) et/ou RP2D d'ETX-19477
Délai: 6 mois
Fréquence des toxicités dose-limitantes (DLT), fréquence et gravité des EI, y compris des paramètres ECG anormaux, et des événements indésirables graves (EIG)
6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Caractériser le profil pharmacocinétique (PK) de l'ETX-19477 en mesurant la concentration plasmatique maximale (Cmax)
Délai: 3 mois
Concentration plasmatique maximale [Cmax] pour une dose unique (cycle 1 jour 1) et à l'état d'équilibre (cycle 2 jour 1) avec des niveaux minimaux au début du cycle suivant (cycle 3 jour 1).
3 mois
Caractériser le profil pharmacocinétique (PK) de l'ETX-19477 en mesurant la concentration sanguine maximale (tmax)
Délai: 3 mois
Temps de concentration sanguine maximale (tmax) pour une dose unique et à l'état d'équilibre avec des niveaux minimum au début du cycle suivant.
3 mois
Caractériser le profil pharmacocinétique (PK) de l'ETX-19477 en mesurant la demi-vie d'élimination (t1/2)
Délai: 3 mois
Demi-vie d'élimination (t1/2) pour une dose unique et à l'état d'équilibre avec des niveaux résiduels au début du cycle suivant.
3 mois
Pour caractériser davantage le profil pharmacocinétique (PK) de l'ETX-19477 par l'aire sous la courbe concentration sanguine-temps (AUC0-t, AUC0-inf), la clairance (CL), le volume de distribution (Vd)
Délai: 3 mois
Aire sous la courbe concentration sanguine-temps (AUC0-t, AUC0-inf), clairance (CL), volume de distribution (Vd) d'ETX-19477
3 mois
Évaluer l'activité antitumorale préliminaire de l'ETX-19477 chez les participants en mesurant le taux de réponse objective (ORR) à l'aide de RECIST v1.1
Délai: 2 ans
Taux de réponse objective (ORR) évalué à l'aide des critères RECIST v1.1
2 ans
Évaluer l'activité antitumorale préliminaire de l'ETX-19477 chez les participants en mesurant la durée de réponse (DOR) à l'aide de RECIST v1.1
Délai: 2 ans
Durée de réponse (DOR) évaluée à l'aide des critères RECIST v1.1
2 ans
Évaluer l'activité antitumorale préliminaire de l'ETX-19477 chez les participants en mesurant le taux de contrôle de la maladie (DCR) à l'aide de RECIST v1.1
Délai: 2 ans
Taux de contrôle de la maladie (DCR) évalué à l'aide des critères RECIST v1.1
2 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

858 Therapeutics, Inc.

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Daniel McCormick, 858 Therapeutics, Inc.

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

13 mai 2024

Achèvement primaire (Estimé)

1 décembre 2026

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 décembre 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

24 avril 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

30 avril 2024

Première publication (Réel)

2 mai 2024

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

27 mars 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

24 mars 2026

Dernière vérification

1 mars 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • ETX-19477-101

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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