Étude de phase II sur le REpotrectinib avec ou sans fulvestrant chez des patients atteints d'un carcinome lobulaire invasif métastatique négatif au facteur de croissance épidermique humain 2 à récepteurs hormonaux positifs qui ont reçu un traitement endocrinien antérieur en association avec des inhibiteurs des kinases 4 et 6 dépendants des cyclines (essai REPLOT)

Critère d'intégration:

• 18 ans ou plus.
• ILC confirmée avec coloration immunohistochimique négative de la E-cadhérine sur biopsie avant traitement ou E-cadhérine d'archives
• Récepteurs d'œstrogènes positifs (> 10 %), récepteurs de progestérone positifs ou négatifs et HER2 négatifs selon les directives de test HER2 de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists.
• Les participants doivent être prêts à subir une biopsie comme l'exige l'étude, si la tumeur est accessible en toute sécurité. Si une biopsie n'est pas réalisable, des tissus d'archives préalables au traitement sont acceptables.
• Le participant doit avoir été exposé à un CDK4/6i avant l'inscription.
• Les participants porteurs d'une mutation PIK3CA qui ont progressé sous le traitement de première intention par ET + CDK4/6i doivent d'abord être évalués pour un inhibiteur de PI3K + ET, à moins que le médecin traitant ne considère qu'un inhibiteur de PI3K n'est pas une option viable ou que le patient refuse de prendre un inhibiteur de PI3K. .
• Les participants ayant déjà reçu une chimiothérapie, des ADC, un inhibiteur de mTOR et/ou PI3K sont éligibles.
• Les participants ne doivent pas avoir reçu plus de 2 agents chimiothérapeutiques et/ou ADC dans un contexte métastatique
• Les participants non exposés au fulvestrant antérieur seront inscrits dans la cohorte 1
• Les participants exposés au fulvestrant antérieur seront inscrits dans la cohorte 2
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Le participant présente soit une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1, OU au moins une lésion osseuse à prédominance lytique doit être présente. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 2 semaines précédant pour étudier l'initiation du traitement. (Voir la section 1.3.1.3)
• WOCBP doit accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée du traitement à l'étude et 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. (Voir la section 1.3.1.3)
• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

Nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/mcL Plaquettes ≥70 000/mcL Bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN institutionnelle Créatinine ≤ LSN institutionnelle

• Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Les patients infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement sont éligibles s’ils ont une charge virale VHC indétectable.
• Les participants présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée par le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression.
• Les participants présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Participants présentant des symptômes actuels de maladie cardiaque.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
• Les effets du repotrectinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. (Voir la politique d'évaluation de la grossesse, politique institutionnelle MD Anderson n° CLN1114). Cela inclut toutes les participantes, entre le début des règles (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, à moins que la patiente ne présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants : Postménopause (pas de règles supérieures ou égales à 12 mois consécutifs). Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale. Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage de la ménopause, qui ont reçu une radiothérapie pelvienne entière). Antécédents de ligature bilatérale des trompes ou d'une autre procédure chirurgicale de stérilisation.

Les méthodes de contrôle des naissances approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (c.-à-d. pilules contraceptives, injection, implant, dispositif transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire après vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables et préservatifs plus spermicide. Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant toute la durée de l’essai et pendant la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Critère d'exclusion:

• Participants présentant une maladie viscérale symptomatique ou tout autre fardeau de maladie rendant le patient inéligible à un traitement endocrinien, selon le meilleur jugement de l'investigateur.
• Les participants ayant subi une chimiothérapie, une hormonothérapie, une biothérapie, une immunothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines précédant leur entrée dans l'étude.
• Thérapies systémiques ciblées sur les petites molécules (par exemple, inhibiteurs de la tyrosine kinase) dans les 5 demi-vies ou 4 semaines (selon la période la plus courte) avant la première dose du médicament à l'étude
• Les participants qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui ont des toxicités résiduelles > Grade 1) à l'exception de l'alopécie.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Participants présentant des métastases cérébrales non traitées ou en progression.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au repotrectinib, au fulvestrant ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Participants souffrant d'une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le repotrectinib et le fulvestrant peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par repotrectinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par repotrectinib. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.