Fase II-onderzoek naar REPotrectinib met of zonder fulvestrant bij patiënten met hormoonreceptorpositieve humane epidermale groeifactor 2-negatief gemetastaseerd invasief lobulair carcinoom die eerder een endocriene therapie hebben gekregen in combinatie met cycline-afhankelijke kinase 4- en 6-remmer (REPLOT-onderzoek)

Inclusiecriteria:

• 18 jaar of ouder.
• Bevestigde ILC met negatieve immunohistochemische kleuring met E-cadherine op biopsie vóór de behandeling of E-cadherine uit archief
• Oestrogeenreceptorpositief (>10%), progesteronreceptorpositief of negatief, en HER2-negatief volgens HER2-testrichtlijnen van de American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists.
• Deelnemers moeten bereid zijn een biopsie te ondergaan zoals vereist door het onderzoek, als de tumor veilig toegankelijk is. Als een biopsie niet haalbaar is, is archiefweefsel vóór de behandeling acceptabel.
• De deelnemer moet vóór inschrijving zijn blootgesteld aan een CDK4/6i.
• Deelnemers met een PIK3CA-mutatie die progressie vertoonden tijdens eerstelijnstherapie met ET + CDK4/6i moeten eerst worden beoordeeld op een PI3K-remmer + ET, tenzij de behandelende arts van mening is dat een PI3K-remmer geen haalbare optie is of de patiënt weigert een PI3K-remmer te gebruiken .
• Deelnemers die eerder chemotherapie, ADC's, mTOR-remmer en/of PI3K hebben gekregen, komen in aanmerking
• Deelnemers mogen in de gemetastaseerde setting niet meer dan 2 chemotherapeutica en/of ADC’s ​​hebben gekregen
• Deelnemers die niet eerder aan fulvestrant zijn blootgesteld, worden ingeschreven in Cohort 1
• Deelnemers die eerder aan fulvestrant zijn blootgesteld, worden ingeschreven in Cohort 2
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus ≤2
• Deelnemer heeft ofwel meetbare ziekte per respons-evaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST) v1.1-criteria OF er moet ten minste één overwegend lytische botlaesie aanwezig zijn Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben ondergaan om de start van de behandeling te bestuderen. (Zie sectie 1.3.1.3)
• WOCBP moet ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken gedurende de duur van de onderzoeksbehandeling en 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. (Zie sectie 1.3.1.3)
• Deelnemers moeten over een adequate orgaan- en beenmergfunctie beschikken, zoals hieronder gedefinieerd:

Absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/mcL Bloedplaatjes ≥70.000/mcL Totaal bilirubine ≤ institutionele bovengrens van normaal (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionele ULN Creatinine ≤ institutionele ULN

• Voor deelnemers met aanwijzingen voor een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) mag de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
• Deelnemers met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als vervolgbeeldvorming van de hersenen na centraal zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont.
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek.
• Deelnemers met huidige symptomen van hartaandoeningen.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.
• De effecten van repotrectinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en gedurende de duur van de deelname aan de studie. (Zie Beleid inzake zwangerschapsbeoordeling MD Anderson Institutioneel beleid nr. CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke deelnemers, tussen het begin van de menstruatie (zo vroeg als 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de patiënt zich presenteert met een toepasselijke uitsluitingsfactor, die een van de volgende kan zijn: Postmenopauzaal (geen menstruatie groter dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden). Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie. Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en estradiol in de menopauze, die volledige bekkenradiatietherapie hebben gekregen). Geschiedenis van bilaterale afbinden van de eileiders of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje (spiraaltje), afbinden van de eileiders of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus zaaddodend middel. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de drugs is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers met symptomatische viscerale ziekte of een ziektelast waardoor de patiënt volgens het beste oordeel van de onderzoeker niet in aanmerking komt voor endocriene therapie
• Deelnemers die binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek chemotherapie, hormoontherapie, biotherapie, immuuntherapie of radiotherapie hebben gehad.
• Systemische, op kleine moleculen gerichte therapieën (bijv. tyrosinekinaseremmers) binnen 5 halfwaardetijden of 4 weken (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers met onbehandelde of voortschrijdende hersenmetastasen.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als repotrectinib, fulvestrant of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Deelnemers met een psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat repotrectinib en fulvestrant mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met repotrectinib, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met repotrectinib. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.