Studio di fase II su REPotrectinib con o senza fulvestrant in pazienti con carcinoma lobulare invasivo metastatico positivo per il recettore ormonale umano positivo al fattore di crescita epidermico umano 2 negativo che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina in combinazione con inibitori delle chinasi 4 e 6 ciclina-dipendenti (studio REPLOT)

Criterio di inclusione:

• 18 anni o più.
• ILC confermato con colorazione immunoistochimica negativa per E-caderina su biopsia pre-trattamento o E-caderina d'archivio
• Positivo al recettore dell'estrogeno (>10%), positivo o negativo al recettore del progesterone e HER2 negativo secondo le linee guida per il test HER2 dell'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists.
• I partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a biopsia come richiesto dallo studio, se il tumore è accessibile in sicurezza. Se una biopsia non è fattibile, è accettabile il tessuto d'archivio pretrattamento.
• Il partecipante deve essere stato esposto a un CDK4/6i prima dell'iscrizione.
• I partecipanti con mutazione PIK3CA che hanno progredito con la terapia di prima linea con ET + CDK4/6i devono essere prima valutati per un inibitore PI3K + ET a meno che il medico curante non ritenga che un inibitore PI3K non sia un'opzione praticabile o il paziente rifiuti di assumere un inibitore PI3K .
• Sono idonei i partecipanti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia, ADC, inibitore di mTOR e/o PI3K
• I partecipanti non dovevano aver ricevuto più di 2 agenti chemioterapici e/o ADC nel contesto metastatico
• I partecipanti non esposti a fulvestrant precedente verranno arruolati nella coorte 1
• I partecipanti esposti a fulvestrant in precedenza verranno arruolati nella coorte 2
• Gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) Performance status ≤2
• Il partecipante deve avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 OPPURE deve essere presente almeno una lesione ossea prevalentemente litica. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 2 settimane prima studiare l’inizio del trattamento. (Fare riferimento alla sezione 1.3.1.3)
• Le WOCBP devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per la durata del trattamento in studio e 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. (Fare riferimento alla sezione 1.3.1.3)
• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

Conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mcL Piastrine ≥70.000/mcL Bilirubina totale ≤ limite superiore normale istituzionale (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN istituzionale Creatinina ≤ ULN istituzionale

• Per i partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata.
• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile.
• I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione.
• Sono idonei a partecipare a questo studio i partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.
• Partecipanti con sintomi attuali di malattia cardiaca.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Gli effetti di repotrectinib sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. (Fare riferimento alla Politica istituzionale sulla valutazione della gravidanza MD Anderson n. CLN1114). Ciò include tutte le partecipanti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti: Postmenopausa (nessuna mestruazione superiore o uguale a 12 mesi consecutivi). Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale. Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in menopausa, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale). Storia di legatura bilaterale delle tube o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.

I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti con malattia viscerale sintomatica o qualsiasi carico di malattia che renda il paziente non idoneo alla terapia endocrina secondo il miglior giudizio dello sperimentatore
• Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia ormonale, bioterapia, immunoterapia o radioterapia nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio.
• Terapie sistemiche mirate a piccole molecole (ad es. inibitori della tirosina chinasi) entro 5 emivite o 4 settimane (a seconda di quale sia il più breve) prima della prima dose del farmaco in studio
• Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (cioè con tossicità residua> Grado 1) ad eccezione dell'alopecia.
• Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Partecipanti con metastasi cerebrali non trattate o in progressione.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a repotrectinib, fulvestrant o altri agenti utilizzati nello studio.
• Partecipanti con malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché repotrectinib e fulvestrant possono avere effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con repotrectinib, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con repotrectinib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.