Estudo de fase II de REPotrectinibe com ou sem fulvestrant em pacientes com fator de crescimento epidérmico humano positivo para receptor hormonal 2 negativo, carcinoma lobular invasivo metastático que recebeu terapia endócrina anterior em combinação com inibidor de quinase 4 e 6 dependente de ciclina (ensaio REPLOT)

Critério de inclusão:

• 18 anos de idade ou mais.
• ILC confirmada com coloração imuno-histoquímica negativa de caderina-E na biópsia pré-tratamento ou caderina-E de arquivo
• Receptor de estrogênio positivo (>10%), receptor de progesterona positivo ou negativo e HER2 negativo de acordo com as diretrizes de teste de HER2 da Sociedade Americana de Oncologia Clínica/College of American Pathologists.
• Os participantes devem estar dispostos a se submeter à biópsia conforme exigido pelo estudo, se o tumor estiver acessível com segurança. Se uma biópsia não for viável, o tecido de arquivo pré-tratamento é aceitável.
• O participante deve ter sido exposto a um CDK4/6i antes da inscrição.
• Os participantes com mutação PIK3CA que progrediram na terapia de primeira linha com ET + CDK4/6i devem ser primeiro avaliados para um inibidor de PI3K + ET, a menos que o médico assistente acredite que um inibidor de PI3K não seja uma opção viável ou o paciente se recuse a tomar um inibidor de PI3K .
• Participantes que receberam quimioterapia anterior, ADCs, inibidor de mTOR e/ou PI3K são elegíveis
• Os participantes não deveriam ter recebido mais de 2 agentes quimioterápicos e/ou ADCs no cenário metastático
• Os participantes não expostos ao fulvestrant anterior serão inscritos na Coorte 1
• Os participantes expostos ao fulvestrant anterior serão inscritos na Coorte 2
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• O participante tem doença mensurável de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) v1.1 critérios OU pelo menos uma lesão óssea predominantemente lítica deve estar presente. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo nas 2 semanas anteriores para estudar o início do tratamento. (Consulte a seção 1.3.1.3)
• WOCBP deve concordar em usar contracepção adequada durante o tratamento do estudo e 7 meses após a última dose do tratamento do estudo. (Consulte a seção 1.3.1.3)
• Os participantes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mcL Plaquetas ≥70.000/mcL Bilirrubina total ≤ limite superior institucional do normal (LSN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN institucional Creatinina ≤ LSN institucional

• Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
• Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável.
• Os participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se as imagens cerebrais de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrarem evidência de progressão.
• Participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este ensaio.
• Participantes com sintomas atuais de doença cardíaca.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os efeitos do repotrectinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional do MD Anderson # CLN1114). Isto inclui todas as participantes do sexo feminino, entre o início da menstruação (já aos 8 anos de idade) e 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável que pode ser um dos seguintes: Pós-menopausa (sem menstruação maior ou igual a 12 meses consecutivos). História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral. Insuficiência ovariana (hormônio folículo estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que receberam radioterapia pélvica total). História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.

Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, sujeito/parceiro pós-vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​ou injetáveis ​​e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do ensaio e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.

Critério de exclusão:

• Participantes com doença visceral sintomática ou qualquer carga de doença que torne o paciente inelegível para terapia endócrina de acordo com o melhor julgamento do investigador
• Participantes que fizeram quimioterapia, terapia hormonal, bioterapia, imunoterapia ou radioterapia nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo.
• Terapias sistêmicas direcionadas a pequenas moléculas (por exemplo, inibidores de tirosina quinase) dentro de 5 meias-vidas ou 4 semanas (o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Participantes que não se recuperaram de eventos adversos devido a terapia anticâncer anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais > Grau 1), com exceção de alopecia.
• Participantes que estejam recebendo quaisquer outros agentes investigacionais.
• Participantes com metástases cerebrais não tratadas ou em progressão.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao repotrectinibe, fulvestrant ou outros agentes utilizados no estudo.
• Participantes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o repotrectinibe e o fulvestrant têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Dado que existe um risco desconhecido, mas potencial, de acontecimentos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com repotrectinib, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com repotrectinib. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes utilizados neste estudo.