Phase-II-Studie zu REPotrectinib mit oder ohne Fulvestrant bei Patienten mit Hormonrezeptor-positivem humanem epidermalem Wachstumsfaktor 2-negativem metastasiertem invasiven LObulären Karzinom, die zuvor eine endokrine Therapie in Kombination mit Cyclin-abhängigen Kinase-4- und 6-Inhibitoren erhalten hatten (REPLOT-Studie)

Einschlusskriterien:

• 18 Jahre oder älter.
• Bestätigter ILC mit negativer E-Cadherin-Immunhistochemie-Färbung bei Biopsie vor der Behandlung oder Archiv-E-Cadherin
• Östrogenrezeptor-positiv (>10 %), Progesteronrezeptor-positiv oder -negativ und HER2-negativ gemäß den HER2-Testrichtlinien der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists.
• Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich gemäß den Anforderungen der Studie einer Biopsie zu unterziehen, wenn der Tumor sicher zugänglich ist. Wenn eine Biopsie nicht möglich ist, ist archiviertes Gewebe vor der Behandlung akzeptabel.
• Der Teilnehmer muss vor der Einschreibung einem CDK4/6i ausgesetzt gewesen sein.
• Teilnehmer mit PIK3CA-Mutation, die unter einer Erstlinientherapie mit ET + CDK4/6i Fortschritte gemacht haben, müssen zunächst auf einen PI3K-Inhibitor + ET untersucht werden, es sei denn, der behandelnde Arzt ist der Ansicht, dass ein PI3K-Inhibitor keine praktikable Option ist, oder der Patient lehnt die Einnahme eines PI3K-Inhibitors ab .
• Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die zuvor eine Chemotherapie, ADCs, mTOR-Inhibitor und/oder PI3K erhalten haben
• Die Teilnehmer sollten im metastasierten Umfeld nicht mehr als zwei Chemotherapeutika und/oder ADCs erhalten haben
• Teilnehmer, die zuvor keinem Fulvestrant ausgesetzt waren, werden in Kohorte 1 aufgenommen
• Teilnehmer, die zuvor Fulvestrant ausgesetzt waren, werden in Kohorte 2 aufgenommen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus ≤2
• Der Teilnehmer hat entweder eine messbare Krankheit gemäß den Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST) v1.1-Kriterien ODER es muss mindestens eine überwiegend lytische Knochenläsion vorhanden sein. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 2 Wochen zuvor einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben den Behandlungsbeginn zu studieren. (Siehe Abschnitt 1.3.1.3)
• WOCBP muss einer angemessenen Empfängnisverhütung für die Dauer der Studienbehandlung und 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zustimmen. (Siehe Abschnitt 1.3.1.3)
• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

Absolute Neutrophilenzahl ≥1.000/mcL Blutplättchen ≥70.000/mcL Gesamtbilirubin ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionelle ULN Kreatinin ≤ institutionelle ULN

• Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei supprimierender Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist.
• Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet.
• Teilnehmer mit aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Die Auswirkungen von Repotrectinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. (Siehe Richtlinie zur Schwangerschaftsbeurteilung MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dazu gehören alle weiblichen Teilnehmer zwischen Beginn der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, die Patientin weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann: Postmenopausal (keine Menstruation in mehr als oder gleich). 12 aufeinanderfolgende Monate). Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie. Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben). Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.

Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer des Versuchs und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben; Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit symptomatischer viszeraler Erkrankung oder einer anderen Krankheitslast, die den Patienten nach bestem Ermessen des Prüfarztes für eine endokrine Therapie ungeeignet macht
• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn eine Chemotherapie, Hormontherapie, Biotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
• Systemische, auf kleine Moleküle ausgerichtete Therapien (z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren) innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Teilnehmer, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie.
• Teilnehmer, die andere Ermittler erhalten.
• Teilnehmer mit unbehandelten oder fortschreitenden Hirnmetastasen.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Repotrectinib, Fulvestrant oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Repotrectinib und Fulvestrant das Potenzial für teratogene oder abtreibende Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit Repotrectinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Repotrectinib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.