Studie fáze II REPotrectinibu s fulvestrantem nebo bez něj u pacientů s pozitivním lidským epidermálním růstovým faktorem 2 s negativním metastatickým invazivním LObulárním karcinomem, kteří podstoupili předchozí endokrinní terapii v kombinaci s inhibitorem cyklin-dependentní kinázy 4 a 6 (REPLOT)

Kritéria pro zařazení:

• 18 let nebo starší.
• Potvrzené ILC s negativním imunohistochemickým barvením E-cadherinem na biopsii před léčbou nebo archivním E-cadherinem
• Estrogenový receptor pozitivní (>10 %), progesteronový receptor pozitivní nebo negativní a HER2-negativní podle pokynů pro testování HER2 od American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists.
• Účastníci musí být ochotni podstoupit biopsii, jak to vyžaduje studie, pokud je nádor bezpečně přístupný. Pokud není biopsie proveditelná, je přijatelná archivní tkáň před léčbou.
• Účastník musí být vystaven CDK4/6i před registrací.
• Účastníci s mutací PIK3CA, kteří progredovali při terapii první linie pomocí ET + CDK4/6i, musí být nejprve vyhodnoceni na inhibitor PI3K + ET, pokud se ošetřující lékař nedomnívá, že inhibitor PI3K není životaschopnou možností nebo pacient odmítá užívat inhibitor PI3K. .
• Účastníci, kteří dostali předchozí chemoterapii, ADC, inhibitor mTOR a/nebo PI3K, jsou způsobilí
• Účastníci by neměli dostat více než 2 chemoterapeutika a/nebo ADC v metastatickém nastavení
• Účastníci, kteří nebyli vystaveni předchozímu fulvestrantu, budou zapsáni do kohorty 1
• Účastníci vystavení předchozímu fulvestrantu budou zapsáni do kohorty 2
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stav výkonnosti ≤2
• Účastník má buď měřitelná kritéria hodnocení onemocnění na odpověď u solidních nádorů (RECIST) v1.1 kritéria NEBO musí být přítomna alespoň jedna převážně lytická kostní léze Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 2 týdnů před studovat zahájení léčby. (Viz část 1.3.1.3)
• WOCBP musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu trvání studijní léčby a 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby. (Viz část 1.3.1.3)
• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

Absolutní počet neutrofilů ≥1 000/mcL Krevní destičky ≥70 000/mcL Celkový bilirubin ≤ ústavní horní hranice normálu (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ústavní ULN Kreatinin ≤ ústavní ULN

• U účastníků s průkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní terapii, je-li indikována, nezjistitelná.
• Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Účastníci s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese.
• Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.
• Účastníci se současnými příznaky srdečního onemocnění.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Účinky repotrektinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. (Viz Zásady hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny účastnice ženského pohlaví od začátku menstruace (již ve věku 8 let) do 55 let, pokud se u pacientky nevyskytuje příslušný vylučovací faktor, kterým může být jeden z následujících: Postmenopauzální (žádná menstruace delší nebo rovna 12 po sobě jdoucích měsíců). Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie. Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, kteří podstoupili radiační terapii celé pánve). Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.

Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci se symptomatickým viscerálním onemocněním nebo jakýmkoli onemocněním, které způsobuje, že pacient není způsobilý pro endokrinní terapii podle nejlepšího úsudku zkoušejícího
• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, hormonální terapii, bioterapii, imunoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů před vstupem do studie.
• Systémové terapie cílené na malé molekuly (např. inhibitory tyrosinkinázy) během 5 poločasů nebo 4 týdnů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léku
• Účastníci, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie.
• Účastníci, kteří přijímají další vyšetřovací agenty.
• Účastníci s neléčenými nebo progredujícími mozkovými metastázami.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako repotrektinib, fulvestrant nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože repotrektinib a fulvestrant mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matek repotrektinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena repotrektinibem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.