Estudio de fase II de REPotrectinib con o sin fulvestrant en pacientes con carcinoma lobular invasivo metastásico con receptor hormonal positivo para factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo que recibieron una terapia endocrina previa en combinación con un inhibidor de quinasa 4 y 6 dependiente de ciclina (ensayo REPLOT)

Criterios de inclusión:

• 18 años de edad o más.
• ILC confirmada con tinción inmunohistoquímica de E-cadherina negativa en biopsia previa al tratamiento o archivo de E-cadherina
• Receptor de estrógeno positivo (>10%), receptor de progesterona positivo o negativo y HER2 negativo según las pautas de prueba de HER2 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Estadounidenses.
• Los participantes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia según lo requiera el estudio, si el tumor es accesible de forma segura. Si una biopsia no es factible, se acepta tejido de archivo previo al tratamiento.
• El participante debe haber estado expuesto a un CDK4/6i antes de la inscripción.
• Los participantes con mutación PIK3CA que progresaron con la terapia de primera línea con ET + CDK4/6i deben ser evaluados primero para detectar un inhibidor de PI3K + ET, a menos que el médico tratante crea que un inhibidor de PI3K no es una opción viable o que el paciente se niegue a recibir un inhibidor de PI3K. .
• Los participantes que recibieron quimioterapia previa, ADC, inhibidor de mTOR y/o PI3K son elegibles.
• Los participantes no deberían haber recibido más de 2 agentes quimioterapéuticos y/o ADC en el entorno metastásico.
• Los participantes que no hayan estado expuestos previamente a fulvestrant se inscribirán en la cohorte 1.
• Los participantes expuestos previamente a fulvestrant se inscribirán en la cohorte 2
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤2
• El participante tiene una enfermedad medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1 O debe estar presente al menos una lesión ósea predominantemente lítica. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 2 semanas anteriores. para estudiar el inicio del tratamiento. (Consulte la sección 1.3.1.3)
• WOCBP debe aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del tratamiento del estudio y 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. (Consulte la sección 1.3.1.3)
• Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL Plaquetas ≥70 000/mcL Bilirrubina total ≤ límite superior normal institucional (LSN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN institucional Creatinina ≤ LSN institucional

• Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
• Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión.
• Los participantes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Participantes con síntomas actuales de enfermedad cardíaca.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Se desconocen los efectos de repotrectinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de evaluación del embarazo, Política institucional del MD Anderson n.° CLN1114). Esto incluye a todas las participantes femeninas, entre el inicio de la menstruación (a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes: Posmenopáusica (sin menstruaciones mayores o iguales a 12 meses consecutivos). Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral. Insuficiencia ovárica (Hormona Folículo Estimulante y Estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido Radioterapia Pélvica Total). Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización.

Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Criterio de exclusión:

• Participantes con enfermedad visceral sintomática o cualquier carga de enfermedad que haga que el paciente no sea elegible para terapia endocrina según el mejor criterio del investigador.
• Participantes que hayan recibido quimioterapia, terapia hormonal, bioterapia, inmunoterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a ingresar al estudio.
• Terapias sistémicas dirigidas a moléculas pequeñas (p. ej., inhibidores de la tirosina quinasa) dentro de las 5 vidas medias o 4 semanas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Participantes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales> Grado 1) con la excepción de alopecia.
• Participantes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
• Participantes con metástasis cerebrales progresivas o no tratadas.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a repotrectinib, fulvestrant u otros agentes utilizados en el estudio.
• Participantes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque repotrectinib y fulvestrant tienen el potencial de provocar efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con repotrectinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con repotrectinib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.