Une étude de phase I pour évaluer la tolérance du 225Ac-DOTATATE chez les patients atteints de myélome multiple réfractaire et récidivant exprimant les récepteurs de la somatostatine (AcTRESS)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles et obtenu avant toute procédure d'étude
2. Âge d'au moins 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé
3. Diagnostic confirmé de myélome multiple selon les critères de Salmon et Durie
4. Avoir reçu au moins 3 lignes antérieures de traitement contre le myélome, notamment un médicament immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38
5. Doit avoir progressé dans sa dernière ligne de traitement contre le myélome

6. Maladie biologiquement active (récurrente ou réfractaire) et mesurable, telle que définie par au moins l'un des éléments suivants :

   • Protéine M sérique ≥ 0,5 g/dL par électrophorèse des protéines sériques (SPEP) ou, pour le myélome à immunoglobulines (Ig) A, par IgA quantitative
   • Protéine M urinaire d'au moins 200 mg/24 heures par électrophorèse des protéines urinaires
   • Chaîne légère libre sérique (FLC) ≥ 100 mg/L, à condition que le rapport FLC soit anormal
   • Si la SPEP semble peu fiable pour la mesure de routine des protéines M (par exemple, pour les IgA ou IgD MM), alors les niveaux quantitatifs d'Ig par néphélométrie ou turbidimétrie sont acceptables.
7. Espérance de vie estimée supérieure à 6 mois
8. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
9. Aspiration de moelle osseuse et échantillon de biopsie disponible dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude (facultatif dans le cadre de l'accord en question)

10. Analyses d'imagerie TEP/CT de base définies par :

    • Imagerie TEP/CT positive au 68Ga-DOTATATE avec lésions cibles, définies comme une captation tumorale sans équivoque supérieure à la valeur de captation standardisée maximale du fond de moelle osseuse fémorale
    • Toutes les lésions avides de TEP/CT au 18F-FDG doivent être SSTR-positives, comme défini ci-dessus
11. Fonction rénale adéquate mesurée par scintigraphie rénale et mise en évidence par la clairance de la créatinine (ClCr) ≥60 mL/min/1,73 m^2

12. Fonction hématologique adéquate définie par les résultats de laboratoire suivants :

    • Concentration d'hémoglobine ≥5,0 mmol/L (≥8,0 g/dL)
    • Nombre total de globules blancs ≥1,5 × 103/mm^3
    • Nombre absolu de neutrophiles ≥1 000 cellules/µL (≥1 000 cellules/mm^3)
    • Nombre de plaquettes >100 × 10^9/L (100 × 10^3/mm^3)

13. Fonction hépatique adéquate définie par les résultats de laboratoire suivants :

    • Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (ou ≤ 5 × LSN si présence de métastases hépatiques)
    • Bilirubine totale ≤3 × LSN
    • Albumine sérique ≥3,0 g/dL
14. Fonction de coagulation adéquate, définie par le rapport international normalisé ou le temps de Quick (TP) et le temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant et que le PT ou le TCA se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

15. Pour les femmes en âge de procréer (WOCBP) :

    • Test de grossesse sérique négatif dans les 48 heures précédant la première dose du traitement à l'étude
    • Accord pour utiliser une contraception barrière et une deuxième forme de contraception hautement efficace (Clinical Trials Facilitation Group (CTFG) 2020) pendant le traitement à l'étude et pendant 7 mois après leur dernière dose du traitement à l'étude

16. Les sujets masculins sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels pendant qu'ils reçoivent le traitement à l'étude et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude et ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période.

    • Les sujets masculins de l'étude dont les partenaires sexuels sont WOCBP doivent également accepter d'utiliser une deuxième forme de contraception hautement efficace (CTFG 2020) pendant qu'ils reçoivent le traitement de l'étude et pendant au moins 4 mois après leur dernière dose.
    • Les hommes vasectomisés doivent également utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels, y compris avec un partenaire masculin.

Critère d'exclusion:

1. Infiltration massive de moelle osseuse lors de la TEP/CT au 68Ga-DOTATATE de base
2. Antécédents d'hypersensibilité ou d'allergie au 225Ac, au 68Ga, à l'octréotate ou à l'un des excipients des agents d'imagerie DOTATATE

3. Utilisation d'agents anticancéreux dans les intervalles suivants avant la première dose du médicament à l'étude :

   • Chimiothérapie : dans un délai de < 6 semaines
   • Inhibiteurs de petites molécules : dans un délai < 4 semaines
   • Agents biologiques : dans un délai < 7 jours ou < 5 demi-vies
4. Radiothérapie externe antérieure sur plus de 25 % de la moelle osseuse
5. Participation préalable à toute étude clinique interventionnelle dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
6. Avoir des antécédents de malignité primaire au cours des 3 dernières années autres que (1) MM ; (2) carcinome in situ correctement traité ou carcinome cutané non mélanique ; (3) toute autre tumeur maligne traitée curativement qui ne devrait pas nécessiter de traitement en cas de récidive pendant la participation à l'étude, ou (4) un cancer non traité sous surveillance active qui peut ne pas affecter l'état de survie du sujet pendant ≥ 3 ans sur la base d'une évaluation clinique/ déclaration
7. Toute toxicité résultant de traitements antérieurs qui n'a pas atteint un grade CTCAE ≤ 1 au départ, à l'exception de l'alopécie.

8. Maladie cardiovasculaire importante, définie comme :

   • Insuffisance cardiaque de classe ≥II de la New York Heart Association (NYHA)
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche connue <50 %
   • Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndrome coronarien aigu ou d'angioplastie/stenting/pontage coronarien au cours des 6 derniers mois
   • Intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia > 470 ms, démontré par la valeur moyenne de 3 électrocardiogrammes consécutifs
9. Hypertension résistante, définie comme une tension artérielle persistante et incontrôlée > 140/90 mmHg (diastolique/systolique) alors que l'on prend des doses optimales d'au moins 3 médicaments antihypertenseurs, dont 1 est un diurétique.
10. Diabète sucré non contrôlé tel que défini par un taux d'hémoglobine A1C > 8 %
11. Impossibilité d'interrompre l'administration de corticoïdes à un niveau thérapeutique (dose totale de 160 mg de dexaméthasone ou équivalent) deux semaines avant l'administration du médicament à l'étude
12. Grossesse ou allaitement
13. Toute maladie/condition médicale, psychiatrique et/ou situation sociale connue ou sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait le respect des exigences de l'étude.