Badanie fazy I mające na celu ocenę tolerancji 225Ac-DOTATATE u pacjentów z opornym na leczenie i nawracającym szpiczakiem mnogim wykazującym ekspresję receptorów somatostatyny (AcTRESS)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda zgodnie z wytycznymi instytucji i uzyskana przed jakąkolwiek procedurą badania
2. Wiek co najmniej 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody
3. Potwierdzone rozpoznanie szpiczaka mnogiego według kryteriów Salmona i Duriego
4. Otrzymali co najmniej 3 wcześniejsze linie leczenia szpiczaka, w tym lek immunomodulujący, inhibitor proteasomu i przeciwciało anty-CD38
5. Musieli osiągnąć postęp na ostatniej linii leczenia szpiczaka

6. Choroba biologicznie aktywna (nawracająca lub oporna na leczenie) i mierzalna, zgodnie z definicją co najmniej jednego z poniższych kryteriów:

   • Białko M w surowicy ≥ 0,5 g/dl metodą elektroforezy białek surowicy (SPEP) lub w przypadku immunoglobuliny (Ig) szpiczaka A, metodą ilościową IgA
   • Białko M w moczu co najmniej 200 mg/24 godziny metodą elektroforezy białek w moczu
   • Wolny łańcuch lekki (FLC) w surowicy ≥ 100 mg/l, pod warunkiem, że stosunek FLC jest nieprawidłowy
   • Jeżeli SPEP wydaje się niewiarygodny w rutynowym oznaczaniu białka M (np. w przypadku IgA lub IgD MM), dopuszczalne są ilościowe poziomy Ig metodą nefelometrii lub turbidymetrii
7. Szacowana długość życia powyżej 6 miesięcy
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
9. Próbka aspiracyjna szpiku kostnego i biopsja dostępna w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania (opcjonalnie w ramach umowy przedmiotowej)

10. Podstawowe skany obrazowania PET/CT zdefiniowane przez:

    • Obrazowanie dodatnie PET/CT 68Ga-DOTATATE ze zmianami docelowymi, zdefiniowanymi jako jednoznaczny wychwyt przez guz większy niż maksymalna standaryzowana wartość wychwytu tła szpiku kostnego kości udowej
    • Wszystkie zmiany podatne na badanie PET/CT 18F-FDG muszą być SSTR-dodatnie, jak zdefiniowano powyżej
11. Prawidłowa czynność nerek mierzona za pomocą scyntygrafii nerek i potwierdzona klirensem kreatyniny (CrCl) ≥60 ml/min/1,73 m^2

12. Odpowiednia funkcja hematologiczna określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych:

    • Stężenie hemoglobiny ≥5,0 mmol/L (≥8,0 g/dL)
    • Całkowita liczba białych krwinek ≥1,5 × 103/mm^3
    • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000 komórek/µL (≥1000 komórek/mm^3)
    • Liczba płytek krwi >100 × 10^9/L (100 × 10^3/mm^3)

13. Prawidłowa czynność wątroby określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych:

    • Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa ≤2,5 × górna granica normy (GGN) (lub ≤5 × GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby)
    • Całkowita bilirubina ≤3 × GGN
    • Albumina w surowicy ≥3,0 g/dl
14. Odpowiednia funkcja krzepnięcia, zdefiniowana na podstawie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego lub czasu protrombinowego (PT) i czasu częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, a PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

15. Dla kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP):

    • Ujemny test ciążowy w surowicy w ciągu 48 godzin przed pierwszą dawką badanego leku
    • Zgoda na stosowanie antykoncepcji barierowej i drugiej formy wysoce skutecznej antykoncepcji (Grupa ds. ułatwiania badań klinicznych (CTFG) 2020) podczas przyjmowania badanego leku i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

16. Aktywni seksualnie mężczyźni muszą używać prezerwatywy podczas stosunku płciowego w trakcie przyjmowania badanego leku i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i nie powinni w tym okresie spłodzić dziecka

    • Mężczyźni biorący udział w badaniu, których partnerami seksualnymi są WOCBP, muszą również wyrazić zgodę na stosowanie drugiej formy wysoce skutecznej antykoncepcji (CTFG 2020) podczas przyjmowania badanego leku i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki
    • Mężczyźni poddani wazektomii są również zobowiązani do używania prezerwatywy podczas stosunku, w tym z partnerem

Kryteria wyłączenia:

1. Masywny naciek szpiku kostnego w wyjściowym badaniu PET/CT 68Ga-DOTATATE
2. Nadwrażliwość lub alergia na 225Ac, 68Ga, oktreotat lub którąkolwiek substancję pomocniczą środków obrazujących DOTATATE w wywiadzie

3. Stosowanie leków przeciwnowotworowych w następujących odstępach czasu przed pierwszą dawką badanego leku:

   • Chemioterapia: w ciągu <6 tygodni
   • Inhibitory małocząsteczkowe: w ciągu <4 tygodni
   • Czynniki biologiczne: w ciągu <7 dni lub <5 okresów półtrwania
4. Wcześniejsza radioterapia wiązkami zewnętrznymi na ponad 25% szpiku kostnego
5. Wcześniejszy udział w jakimkolwiek interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku
6. u pacjenta w ciągu ostatnich 3 lat występował pierwotny nowotwór złośliwy inny niż (1) MM; (2) odpowiednio leczony rak in situ lub rak nieczerniakowy skóry; (3) jakikolwiek inny wyleczony nowotwór złośliwy, co do którego nie oczekuje się, że będzie wymagał leczenia z powodu nawrotu podczas udziału w badaniu, lub (4) nieleczony nowotwór objęty aktywnym nadzorem, który może nie mieć wpływu na przeżycie pacjenta przez ≥3 lata w oparciu o ocenę klinicysty/ oświadczenie
7. Wszelkie toksyczności wynikające z wcześniejszych terapii, które nie powróciły do ​​stopnia ≤1 według CTCAE na początku leczenia, z wyjątkiem łysienia

8. Istotna choroba układu krążenia, zdefiniowana jako:

   • Niewydolność serca klasy ≥II według New York Heart Association (NYHA).
   • Znana frakcja wyrzutowa lewej komory <50%
   • Historia zawału mięśnia sercowego, ostrego zespołu wieńcowego lub angioplastyki/stentowania/bypassu wieńcowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   • Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii > 470 ms, wyrażony jako średnia wartość z 3 kolejnych elektrokardiogramów
9. Nadciśnienie oporne, definiowane jako utrzymujące się, niekontrolowane ciśnienie krwi > 140/90 mmHg (rozkurczowe/skurczowe) podczas stosowania optymalnych dawek co najmniej 3 leków przeciwnadciśnieniowych, z których 1 jest lekiem moczopędnym
10. Niekontrolowana cukrzyca definiowana na podstawie hemoglobiny A1C > 8%
11. Brak możliwości zaprzestania podawania kortykoidów na poziomie terapeutycznym (całkowita dawka 160 mg deksametazonu lub odpowiednika) na dwa tygodnie przed podaniem badanego leku
12. Ciąża lub laktacja
13. Jakakolwiek znana lub współistniejąca choroba/stan psychiczny i/lub sytuacja społeczna, która w opinii badacza ograniczałaby zgodność z wymogami badania